当范德格里夫特将军从努美阿返回瓜岛的时候，日军已向机场发起了新的攻击。日军攻击亨德森机场的意图在于，引诱美军舰队出现于所罗门群岛东北海区，然后通过日联合舰队将其歼灭。
哈尔西命令包括“企业”号和“大黄蜂”号编队在内的主力舰只在圣克鲁斯群岛以北地区进行巡逻，以便从侧翼打击从北面和西北面逼近瓜岛的敌军。
哈尔西面临的对手是参加过中途岛作战的南云编队。南云舰队中包括“翔鹤”号、“瑞鹤”号航空母舰及“瑞凤”号轻型航空母舰。日前哨部队是“隼鹰”号航空母舰舰队。哈尔西是一个胆大心细之人，他深知自己的编队在力量上处于劣势，胜利关键在于抢先发现敌人，然后向日军发起突袭。
26日凌晨，美侦察机发现日军舰队。此时，金凯德率领的两个航空母舰编队已抵达圣克鲁斯岛海域。哈尔西即刻命令海上部队向日军发起猛烈进攻。与此同时，尼米兹也将日军发现美舰的情报转给了金凯德。不久以后，尼米兹从日军的明语电报中获悉，圣克鲁斯群岛海域发生了航空母舰激战。
日机于6时30分升空待命，但未发现“企业”号。6时50分，美机命中日“瑞凤”号飞行甲板。9时10分，日机在离“企业”号10海里处发现“大黄蜂”号，“大黄蜂”号暴露于晴朗海面易受攻击的位置。日机集中火力向其发动攻击，5颗炸弹命中甲板，2条鱼雷击中机舱，海水浸入锅炉舱，“大黄蜂”号开始倾斜，失去了航行能力。与此同时，从“大黄蜂”号起飞的轰炸机群也突破日军的空中防御，重创日航空母舰“翔鹤”号。
10时2分，热带雨云消散，“企业”号被日军发现，飞行甲板被3枚炸弹击中。为“企业”号护航的“南达科他”号战列舰和“圣胡安”号巡洋舰各中一弹。“企业”号编队在日机连续攻击下，带伤向东南方向撤退。
没有飞机掩护的“大黄蜂”号由一艘巡洋舰拖着，以3节的航速缓慢而行。下午15时15分，6架日军鱼雷机向“大黄蜂”号再次发起攻击。一只鱼雷命中该舰，舰体右倾14度。舰长命令弃舰。美军驱逐舰被迫将曾在中途岛之战中声名显赫的“大黄蜂”号用鱼雷击沉。
日近藤编队袭击“大黄蜂”号之后，向北撤退。原计划次日南下再战，但由于遭到了从圣埃斯皮里图起飞的美水上飞机的连续攻击，遂于27日下午退出战斗，驶回特鲁克岛。
金凯德指挥的美舰队在南撤途中遭到日潜艇发射的鱼雷攻击。哈尔西令其鸣金收兵。
至此，圣克鲁斯海空大战宣告结束，这是日美双方继珊瑚海大战、中途岛海战、东所罗门海战之后，第四次航空母舰之间大规模的海空厮杀。从战术角度讲，双方两败俱伤；从战略角度看，美军却达到了自己的目的。首先，粉碎了日陆海军联合攻占瓜岛的企图；其次，使山本海军大将用一次舰队决战而歼灭美军舰队的梦想化为了泡影。
在亨德森机场争夺战中，瓜岛美陆军士兵和海军陆战队员们显示出了空前的团结和协作精神，一次次打败了日军的进攻，将机场牢牢地掌握在美军手中，并使日军伤亡人数10倍于美军。为此，尼米兹给范德格里夫特发去一份热情洋溢的嘉奖电：“你们在岛上的战斗捷报，令所有人欢欣鼓舞。谨向前线的陆战队员及固守阵地并反攻夺回防线的陆军部队，致以衷心的感谢。相信你们一定能够团结一致，打败敌人。”
10月中旬的一天，尼米兹忙里偷闲，出席了夏威夷总督举行的晚宴。尼米兹历来重视公关社交活动，但这次却几乎全无心思，他的脑海中装满了所罗门群岛的战事。灯红酒绿、觥筹交错的宴会气氛似乎与他格格不入了。晚宴结束后，他立刻回到司令部，翻阅新到的电报，一直到深夜才上床就寝。
此时，世界各地反法西斯战争正在蓬勃展开。盟军的三支远征军正计划渡海进攻北非，大西洋的战事已推向高潮，大量的人员和物资纷纷运往这一地区。相比之下，南太平洋地区在一定程度上被人忽略。好在罗斯福总统对这一情况进行了干预。他担心在1942年国会选举前夕，如果瓜岛守军的支援线被切断，舆论将对他不利。于是，他向参谋长联席会议提出了一份备忘录，要求“确保可能运入该地区的一切武器全部运进去，以固守瓜达尔卡纳尔岛”。
这样，在进攻北非的前夕，一批弹药、火炮、飞机运到了这个被围困的孤岛上。这也使得哈尔西得以再次派遣6000多名陆军和海军陆战队的士兵上岛。特纳派水面舰艇对其进行护送。
哈尔西接到尼米兹传来的总统指令后，不敢怠慢，立即奔赴瓜岛作了一次短期视察。他需要熟悉那里的防御情况，更重要的是通过亲临前线，向那些疲病交加仍勇敢地坚守阵地的士兵们灌输力量和热情，激起他们新的希望。在岛上举行的记者招待会上，他宣布：“夺取战争胜利的秘诀就是不断地消灭日本佬。”他视察瓜岛的消息很快传遍了南太平洋海区，官兵们一致认为，同前任司令相比，哈尔西是一位关心全局的将领。
尼米兹要求哈尔西发起一次“瞭望台”行动，并于11月初实施。决战在即，哈尔西毫不迟疑地向海军发出全面战备的命令。“企业”号经过简略修补，在修理舰陪伴下，从努美阿出航。该编队还包括“华盛顿”号和“南达科他”号2艘战列舰。哈尔西吸取圣克鲁斯海战的教训，指示金凯德将军谨慎小心，任何时候都不要进入所罗门群岛以北海域。
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