1948 年冬，蒋介石叫毛人凤派人去北平暗杀奔走和平的何思源。毛人凤找了主持这项业务的第二处处长叶翔之，还有技术研究组主任刘绍复和沈醉，4 人前后研究过两次。原来准备等何出门时，在他住宅附近用手枪暗杀他。但是考虑到那样做，凶手逃走不容易，以后才决定用定时炸弹放在他住宅内，炸弹爆炸后凶手可以从容逃走，毛人风为了慎重起见，特别叫叶翔之亲自率领4 名特务乘飞机赶往北平，事先并通知当时还留在北平的特务协助进行这一工作。后来没有炸死何思源先生而误毙其女儿后，蒋介石非常生气，指责了毛人风一顿。毛人凤便埋怨叶翔之没有照他的意思在路上狙击，因考虑凶手的安全而误了大事。毛人凤说，牺牲个把人换一个何思源总是值得的。
1949 年，张治中、邵力子、刘斐、屈武等到北平不愿再回去时，蒋介石更是恨到了极点，叫毛人凤一定要设法杀掉一两个。可是在这时候，毛人凤也感到无能为力了，但是他又不便拒绝接受蒋的命令。直到1949 年9 月间，他去昆明时还和沈醉研究怎样有把握地去进行这一工作。当时还有两个在保密局专干暗杀工作的人，由沈醉从南京带去昆明。毛人凤还问过他们，在北平有什么社会关系。他们也认为去北平无把握，才没有叫他们去。毛人凤在谈到这个问题时还一再说：“老头子对于没有杀掉这几个人很不高兴，每次问到我时，我总是说还在准备，现在越看越没有办法了。”说到这里时，他叹口气说：“现在我们的工作也越来越不行了！”尽管如此，这年秋天，蒋介石还是命令毛人风制造了惨绝人寰的大屠杀。
蒋介石首先叫毛人凤在重庆杀掉囚禁多年的杨虎城将军，全家一个不留。1949年10 月底，军统在重庆市大坪杀害了中共四川省委蒲华辅、中共重庆市委王朴，以及徐孝义、刘国志、成善谋、邓兴邦等10 人。接着又秘密在中美所范围内岚坯电台旧址杀害了30 多人，其中有江竹筠（江姐）。在11 月27 日大屠杀中被害的烈士有：许晓轩、陈然、何雪松、李青林、何敬平、沈迪群、张现华、杨翱、黄显声、李承林、韩子重、黎又霖、周均时、王白与、周从化、阎继民、张醒民等，加上原囚禁在新世界饭店的王亚细、艾仲煌、单本善、钟奇等，共达300 多人。此外，他们还在成都十二桥杀害了许寿贞、杨伯凯、于渊、姜乾良、彭代梯、刘仲宣等30 多人，造成了惨绝人寰震惊世界的大屠杀。
在重庆临解放前，毛人凤叫保密局把囚禁在中美所内白公馆和渣滓洞两个看守所以及重庆卫戍总部保防处小梁子新世界饭店看守所的3 批人士一起杀掉，总共约有300 多人，即“一一·二七”（11 月27 日）重庆大屠杀案。
在执行这次大屠杀之前，蒋介石指示毛人凤：抓到的中共党员、民主人士和嫌疑犯都要杀掉，连原来保释出去的共产党员都要一起杀掉。当时重庆市长兼卫戍总司令杨森的侄女共产党员杨汉秀，本来已由杨森保出去，也由警察局刑警处长张明选，亲自带领特务将她杀死在歌乐山一个碉堡内。囚禁在白公馆内的30 多人，系由军统局息烽监狱移送去的，大都关了七八或10来年。如张学良将军旧部副军长黄显声，便关了10 多年；还有4 个中学生，是抗战期间误入中美所范围，被指为中共嫌疑犯，关了10 多年，也全部被杀掉。不仅如此，毛人凤叫保密局法官徐钟奇清理白公馆人犯时，连临时囚禁在里面的军统老特务、警察局刑警处督导长陈为城（因违犯军统纪律，平日关几个月就可无事），这次也一样签请枪决，蒋介石照样予以批准。
大屠杀是从11 月25 日开始的，先杀白公馆的人犯。为了避免引起附近渣滓洞看守所内人犯的警觉，决定使用刀和手枪。当天上午第一个把黄显声将军叫出来，骗至离白公馆半里路左右的步云桥附近的山坳中，趁黄在走着的时候，由凶手从后脑射入一弹毙命。其余的人也是一个个骗出来，到步云桥附近山沟内用刀砍死。女共产党员黎剑霜在狱中生有一个小孩，当时还不满周岁。她被骗出时，进入刑场看到那么多尸体躺在血泊中，自知难免，便请求保留孩子，结果被凶手将孩子夺去摔在地上。黎扑向凶手拼命，被旁边另一凶手拦腰一刀，砍倒在地，但她还挣扎着爬到小孩身边抚摸摔得半死的孩子。当天， 30 多人被这样一个个骗出去杀掉后，连看守所所长陆景清也感到害怕起来，马上找毛人凤吵着要立刻飞往台湾，他说：“我们这样杀人，将来被共产党抓到后，还能活着出来？”囚禁在新世界饭店看守所的近百人，都是在1949 年间被捕的，其中大多是嫌疑犯，据说被判处死刑的30余人中，只有少数如王亚细（女）为共产党员。这时根本不管谁是不是共产党，由毛人凤通知杨森全部杀掉。这批人于26 日解到中美所内执行了。当时特务骗他们是换一个地方囚禁，这些人都带着行李，但一到缫丝厂刑场，看到新掘好的大坑，也都明白自己已无生路，不少人便在临刑前高呼“共产党万岁！”在一阵乱枪中，他们结束了生命。
有的还没有击中要害，也被抛入坑内活埋。
27 日，在屠杀渣滓洞看守所内100 多人时，是把所有监房房门加锁后，由门窗洞口用汤姆生手提机枪向内扫射。经过一次两次扫射之后，再洒上汽油连房子一起焚毁。少数没有被枪打死的，也都烧死在里面。这个看守所内囚禁的人，大都是1948 年至1949 年间由保密局西南特区和西南长官公署第二处所逮捕到的共产党员及民革、民盟人员，其中大多数是经过种种威逼利诱而不肯变节投敌的好同志。
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