蜀汉章武二年（222年）二月，刘备率诸将自长江南岸缘山截岭，到达夷道县的猇亭（今湖北宜都县西北长江北岸）。吴将皆欲迎击，陆逊曰：“备举军东下，锐气始盛，且乘高守险，难可猝攻，攻之纵下，犹难尽克，若有不利，损我大势，非小故也。今但且奖厉将士，广施方略，以观其变。若此间是平原旷野，当恐有颠沛交驰之忧，今缘山行军，势不得展，自当疲于木石之间，徐制其弊耳。”诸将不解逊意，以为畏敌，皆怀忿恨。
刘备不仅沿路联结少数民族，并且还派侍中马良顺着从佷山通往武陵的路拿金锦赐给五谿诸蛮夷首领，授以官爵，令其反吴。
刘备以冯习为大督，张南为前部督，从巫峡至夷陵界，连营数十屯。自正月与吴军相距，至六月，尚未进行决战。这时，备先遣八千兵埋伏山谷中，然后派吴班率数千人在平地立营，向吴军挑战，吴将皆欲出击，陆逊阻拦说：“此必有谲，且观之”。备计不得逞，只好召回伏兵。逊对诸将说：“所以不听诸君击班者，揣之必有巧故也”。
经过几个月的观察，陆逊给孙权上疏说：“夷陵要害，国之关限，虽为易得，亦复易失，失之非徒损一郡之地，荆州可忧。今日争之，当令必谐。备干天常，不守窟穴，而敢自送。臣虽不材，凭奉威灵，以顺讨逆，破坏在近。寻备前后行军，多败少成，推此论之，不足为戚。臣初嫌之水陆俱进，今反舍船就步，处处结营，察其布置，必无他变。伏愿至尊高枕，不以为念也”。
这时，曹丕听说刘备树栅连营七百余里，对群臣说：“备不晓兵，岂有七百里营可以拒敌者乎！”刘备这样把兵力分散在大江之滨的崎岖山岭间，既不能集中力量打击敌人，又难以互相救援，只有等着挨打了。
闰六月，陆逊终于下令要向汉军进行反击了。诸将并曰：“攻备当在初，今乃令入五六百里，相守经七八月，诸要害皆已固守，击之必无利矣”。逊曰：“备是猾虏，更尝事多，其军始集，思虑精专，未可干也。今住已久，不得我便，兵疲意沮，计不复生。掎角此寇，正在今日。”逊先派出一部分兵力，攻备一个营，结果不利。诸将皆曰：“空杀兵耳！”逊曰：“吾已晓破之之术。”于是令兵士各持一把茅草，分别从水陆向敌营进行火攻。倾刻间，火光四起，汉军大坏。吴军同时冲杀，斩张南、冯习及胡王沙摩柯等首，破汉军四十余营。备升马鞍山，陈兵自绕。逊督诸军四面蹙之，汉军土崩瓦解，死者万数。备乘夜遁逃。驿人将败兵所弃铠甲烧之于道，始得稍阻追兵。备得逃还白帝城。汉军舟船器械，水步军资，一时略尽。尸骸塞江而下。刘备还不服输，叹息说：“吾乃为逊所折辱，岂非天邪！”可见他原来多么轻视吴人了。
战争开始时，吴安东中郎将孙桓被备军围攻于夷道（今湖北宜都西北），桓向逊求救，逊不遣兵。诸将曰：“孙安东公族，见围已困，奈何不救？”逊曰：“安东得士众心，城牢粮足，无可忧也。待吾计展，不救安东，安东自解”。及逊破备，蜀军奔溃。桓后对逊说：“前实怨不见救，今日始知调度自有方耳”。
当逊刚被任命为大都督时，诸将或孙策时旧将，或公室贵戚，各自矜恃，不相听从。逊按剑曰：“刘备天下知名，曹操所惮，今在境界，此强对也。仆虽书生，受命主上，国家所以屈诸君使相承望者，以仆有尺寸可称，能忍辱负重故也。各在其事，岂复得辞！军令有常，不可犯矣。”及破备之后，计多出逊，诸将乃服。权闻之，问逊：“君何以初不启诸将违节度者邪？”逊答：“受恩深重，任过其才。又此诸将，或任腹心，或堪爪牙，或是功臣。皆国家所当与共克定大事者。臣虽驽懦，窃慕相如、寇恂相下之义，以济国事”。权大笑，称善。加拜逊辅国将军，领荆州牧，改封江陵侯。
刘备败退以后，在江北的黄权，因还道断绝，率军降魏。执法官要按军法诛权妻子，备曰：“我负黄权，权不负我也”。对权妻子仍同往常一样。权降魏后，受到曹丕善待，有人向曹丕和黄权报告蜀已诛权妻子。权对丕曰：“臣与刘、葛推诚相信，明臣本志。疑惑未实，请须后问”。不久得到确实消息，果如权所科。
刘备回到永安后，由于疲困、惭恚各种情绪的浸袭，身患重病，没有再回成都，把丞相诸葛亮从成都召来，嘱托后事。据《三国志》卷35《诸葛亮传》载：
章武三年（223年）春，先主于永安病笃，召亮于成都，嘱以后事，谓亮曰：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅辅之；如其不才，君可自取”。亮涕泣曰：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”先主又为诏敕后主曰：“汝与丞相从事，事之如父”。
《先主传》裴注引《诸葛亮集》：
先主临终时，呼鲁王与语：“吾亡之后，汝兄弟父事丞相，令卿与丞相共事而已”。
以上记述即历史上有名的刘备托孤。刘备对诸葛亮的寥寥数语，表达了他对亮的倚重和信任。一个饱经世态的国君，面对着自己明智不足的嗣子，并不是教给他用各种权术，保住皇位，而只嘱咐他像儿子对父亲那样听从老丞相的指引，以免不辨忠奸，危及大业。假若儿子不能继承堂构，与其把国事弄坏、社稷丧掉，还不如把皇位让给“功德盖世”的老丞相好呢！这种语言应是出自刘备的内心深处，不仅表达了备的意向和情款，而且也是可以令人理解的最好的处置办法。而诸葛亮在答话中所表现的忠贞无二、以死相报的口吻，同他以后不畏艰险、鞠躬尽瘁的伐魏事迹，前后掩映，令人感觉到他们君臣真是如同乳水交融、珠联璧合。非此君不能得此臣，非此臣不能答此君。这样的“君臣际会”，怎能不得到人们的同情与赞扬呢？无怪乎陈寿说这是“君臣之至公，古今之盛轨也”；《资治通鉴》的注者胡三省也认为：“自古托孤之主，无如昭烈（刘备）之明白洞达者”。赵翼亦盛赞刘备托孤之语云：“千载之下，犹见其肝膈本怀，岂非真性情之流露”。在这种罕见的君臣关系中，人们对诸葛亮的歌颂已达到极高的程度，可是对刘备的托孤，人们还缺乏足够的重视与评价。甚至还有个别人认为刘备托孤之语只是一种权术，这种看法未免流于狭隘和猜度了。
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