11日上午，日本内阁召开五相会议，专题讨论了“卢沟桥”问题。此时法西斯分子已在日本内阁占了主动地位，因此决定向北平增兵。当即日本军部从国内派遣3个师团和航空兵团，从关东军派遣2个旅团，从朝鲜军派2个师团。法西斯分子向日本天皇狂妄叫嚣，3个月内定能解决中国问题。
在做好了充分准备之后，日军向中国北平守军军长宋哲元提出：“限29军在24小时撤离北平城区，移驻河北省南部。否则，即以飞机大炮攻城。中国守军在北平学生和各界群众的支持鼓舞下，奋勇抵抗，并在八宝山一线取得了局部胜利。后来，终因装备落后且寡不敌众，伤亡惨重。二十九军副军长佟麟阁、师长赵登禹以身殉国。同月29日，卢沟桥事变的22天后，北平落入日军之手。
“卢沟桥事变”的发生，彻底暴露了日本军国主义和法西斯分子妄图全面灭亡中国的野心。蒋介石为了自身的利益，此时亦终于明白了不抵抗就没有出路的道理。
7月17日，蒋介石通过无线电波在庐山向全国发表讲话，正式宣布中日两国进入战争状态。他在讲话中说：“我们既是一个弱国，如果临到最后关头，只有拼全民族的生命，以求国家生存。那时节，再不容我们中途妥协。须知中途妥协的条件，便是整个投降、整个灭亡的条件。全国国民更要认清楚所谓最后关头的意义。最后关头一到，我们只有牺牲到底，抗战到底。”
孔祥熙回到南京，南京已是一片混乱。淞沪会战后，投降派甚嚣尘上，“再打必亡”的论调时时可以听到。蒋介石虽然在大会小会上讲要铁了心打下去，但孔祥熙立刻发现的一个明显的事实是，他正暗地布置迁都一事。
孔祥熙自然不能管军事方面的事。但他明白一点，日本的入侵已经把他和蒋介石以及他们一同创立的基业紧紧地拴在一起。如果日本阴谋得逞，占领了中国，他的一切就全完了，他大概只能到国外过流亡生活了。因为，“卢沟桥事变”是一个标志，在这之前抗日是假的，在这以后抗日是真的。不仅是真的，还得竭尽全力。
孔祥熙回到南京后立即把全家人叫到一起，对他们说：“中国亡，我们就亡了。中国存在，我们就存在。所以，我们现在要紧的，就是抗日。”
宋蔼龄在很多地方和孔祥熙想得不太一样，但在抗日这一点上，倒是想到一起了。早在“一二八”事变中，宋蔼龄就积极参与，出钱出力，显得很大方。她也痛恨那么矮小却蛮横无理的东洋人，放着好端端的日子不过，却要跑那么老远来占别人的地盘，抢别人的饭碗，实在太可恶了。
孔祥熙决心抗日，但国民党军队的腐败无能却使他感到心寒。不久上海丢了，南京也丢了，他们退到了武汉。
1938年1月，适应全面抗战的需要，南京国民政府进行改组，蒋介石以“身为最高统帅”，时刻需应付紧急战事为由，辞去了行政院长职务，并提请孔祥熙接替此职。当即，国民党中央委员会任命孔祥熙为行政院长。
当年1月3日，孔祥熙在汉口走马上任。此际，孔祥熙在权力的宝座上达到了巅峰的状态。
但孔祥熙很快发现，这个位置并不像想的那般美好，而是一个吃苦受累、出力却不讨好的位子。在蒋介石的独裁统治下，好事要算他领导有方，决策英明；出了错却是下属迟纯无能，执行无力。加之战时不像平时，各种突发事件层出不穷，各种矛盾也极易激化。因此孔祥熙觉得，当行政院长等于把他放在炉火上烤。他私下向蒋介石表示，他愿望做行政院的领导工作，替蒋分忧，但还是请蒋恢复做院长，他当副院长为好。
在得到蒋介石的默许后，1939年11月，在重庆召开的国民党五届六中全会上，孔祥熙提出，“因战时需要高度集中，恳请蒋总裁自任行政院长，以使政治军事统一指挥，而利于全国的抗战建国工作”的建议。
这样，蒋介石再度出任行政院长，而孔祥熙则改任副院长。
在抗战期间，孔祥熙除担任行政院长和副院长外，还兼任国民政府的财政部长、中央银行总裁和四行联合办事处副主席、赈济委员会委员长等职，成为主管全国财政金融的首脑。
当时，为了有效地动员全国的人力、财力和物力，支持持久抗战，为了使平时的经济体制转为战时的经济体制；为了报答蒋介石的提拔与重用，也是为了使自己在政治上占稳脚根，孔祥熙确实动了些脑筋，为动员全国力量建立战时经济体制发挥了重要作用。
1938年3月29日，国民党中央在汉口召开了临时的全国代表大会，通过了《中国国民党抗战建国纲领》。其中有关财政经济方面的内容有7条，都是孔祥熙亲自参与制订的。
这7条的内容是：
“十七、经济建设，以军事为中心，同时注意改善人民生活。本此目的，以实行计划经济，鼓励海内外人士投资，扩大战时生产。
十八、以全力发展农村经济，奖励合作，调节粮食，开垦荒地，疏通水利。
十九、开发矿产，树立重工业的基础，鼓励轻工业的经营，并发展各地之手工业。
二十、推行战时税制，彻底改革财务行政。
二十一、统制银行业务，从而调整工商业之活动。
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