冯保虽然没有当上掌印太监，但由于长期担任司礼监的秉笔太监，权位也十分重要。因此，他和高拱之间经常发生磨擦争斗。到了穆宗驾崩和万历皇帝登基这段时期，双方的争斗达到了白热化的程度，无不绞尽脑汁想利用改朝换代的机会将对方置于死地。
正在这剑拔弩张之时，高拱最先瞅准了一个机会。
就在万历皇帝登基的那天，百官齐集金銮殿朝贺。不知是冯保为穆宗的遗诏得以顺利传示而感到高兴，还是出于其它的考虑，他竟立在御座之侧，怡然自得地看着众臣僚。这种间接地接受百官跪拜的举动，使得举朝哗然，惊愤不已。更出人意料的是，礼毕之后，冯保即奉旨督领东厂事务。这个变更，使高拱顿时感到自己面临的巨大威胁。因为谁都知道，这个号称东厂的专向皇帝一人负责的特务组织，是什么事都干得出来的，谁都无法保证自己不会落入这帮杀人不眨眼的特务的魔掌之中。而冯保在最想收拾的臣僚中，第一个当然是高拱。处于巨大威胁之中的高拱，自然不能坐以待毙，退朝后，他立即发动全体言官（给事中、御史），依仗人多势众，猛烈参劾冯保矫诏等罪行，以达到先发制人的目的。高拱认为，仅此一条，就可以置冯保于死地。
但是，素来骄傲自大的高拱却错误地估计了形势，也低估了冯保的能量。他万万没有料到冯保在将这些奏章全部扣匿的同时，又跑到张居正跟前求计。张居正的性格恰好与高拱相反，他精于谋略，城府极深，对于高拱的高傲独断，专横跋扈，从不把别人放在眼里的作法自然是深恶痛绝，心中早有除掉高拱的打算。只是时机尚未成熟，也就未有半点流露，他在默默地等待时机。现在，时机终于到来了。作为英雄，首先要善于抓住时机，否则，便不再是英雄。
当冯保怀着惊恐而又冷酷的表情前来求计时，张居正深知双方的决战已不可避免，既然战刀已经出鞘，就很难不带血而还。既然争夺和拼杀的目的都是为了自己的权势，那么此时的张居正也就顾不得其它了。于是，他顺水推舟，以政治家出色的才能，为冯保献出奇计。他知道，只要此计成功，高拱必败无疑。
冯保按照授意，急忙赶到万历的生母李太后、也就是刚加封不久的慈圣皇太后和万历的养母仁圣皇太后宫中，磕头不绝，声泪俱下，添油加醋地将高拱在穆宗驾崩时所说的“十岁太子如何治天下”一句，纂改成“高拱斥太子为十岁孩子，如何做人主”，并谎称高拱要废掉万历，准备拥立周王做皇帝……万历皇帝的母亲虽是太后，其实只有30多岁，对政治角逐的洞察力自然不够敏锐，况且她早已风闻高拱其人专横跋扈，在朝廷唯我独尊，有时连太后和皇上也不放在眼里。终于，在冯保一番入情入理的表演后太后震怒了，她决心惩治这位声名显赫的首辅大人。而在这场政治较量中，小皇帝万历也站在了冯保一边。当万历还是皇太子的时候，冯保就日夜伴随着他，提携掖抱，悉心照料，几乎形影不离。因此，小皇帝万历曾亲切地称他为“大伴”或“冯伴伴”，并视为心腹。
第二天，百官奉召在宫门前集合。冯保手执黄纸文书，诸臣下跪听他宣读。这是两宫太后的懿旨，也是新皇帝的圣旨，“仁圣皇太后、慈圣皇太后、皇帝圣旨：告诉你等内阁、五府、六部诸大臣，大行皇帝宾天前一日，召内阁三大臣于御榻前，与我母子三人，亲授遗嘱：东宫太子年幼，全赖尔等大臣辅导，但大学士高拱，揽政擅权，威福自专，全不把皇上放在眼里，使我母子昼夜不安……”黄纸文书一经宣读完毕，大臣们一个个惊呆了，只有张居正心中有数。至于跪在前列的高拱更是神色大变。他已被褫去官衔职位，勒令即日出京，遣返原籍。这位声名显赫的内阁首辅原以为这次召集群臣，是采纳他的意见驱除冯保，没想到大祸竟落到了自己的头上，由于圣旨说“即刻起程，不许停留。”他连家也没敢回，在街上雇了一辆牛车又羞又愤地回河南新郑原籍去了。此时，张居正取高拱而代之自属理所当然。但是，高拱和张居正之间的政治角逐却远没有结束。既然高拱还没有死去，随时就有复仇的可能。也许，在这一点上，张居正尚没有能力致高拱于死地。十年之后，高拱终于射出了复仇的利箭，致使张居正及其全家罹难。
高拱被赶走不久，另一名阁臣高仪也病故了。这两个顾命大臣的一走一死，自然使已成为首辅的张居正高兴异常。他推荐了一个对自己构不成威胁的好好先生、原礼部尚书吕调阳入阁作为自己的助手，而实际上的朝政大权则完全控制在张居正的手中——这时距老皇帝去世才刚刚一个月。
张居正以胜利者的姿态开始了他新的政治生涯。但此时朝中官员却议论纷纷，除对高拱给予同情外，还对张居正勾结内监极为不满。于是，怨言四起，朝野大哗。面对这种危局，张居正很是不安，他知道，如果不能树威，便不能服众，他在伺机寻找这个树威服众的时机。
终于，又一个天赐的时机到来了。
万历元年正月的一天，皇帝朱翊钧依照惯例上早朝，当他出了乾清宫，只见一个无须的男子穿着太监的衣服，在朦胧的曙色中躲躲藏藏，行迹可疑。这位男子很快被卫队拿下，经冯保询问，那人自称叫王大臣，原是一名南兵，是从总兵戚继光那里来的。
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