为了对外扩张， 毛利元就 将家臣和军队分成三个军团。 安芸方面军 由 元就 及长子 毛利隆元 率领。 山阴方面军， 由 吉川元春 为主帅， 负责 出云， 石见， 因幡， 但马 等藩国的攻略。 山阴方面军， 由 小早川隆景 为主帅， 负责 备中， 备前， 周防， 长门 等国。 周围各国大名开始惶惶不可终日。
1551年9月， 大内家 家臣 陶晴贤 谋反， 杀死了 家督 大内义隆 及其子， 并奉 大内义长 为傀儡家督。 大内家 实际上灭亡。 （大内义隆 在 日本 也负责与 明朝 通商。 他的死直接导致了两国间的贸易航路断绝。 ） 陶晴贤 一直对 毛利 的 安芸藩国 野心勃勃。 得势之后更干脆想以武力夺取。 两家水火不容， 终于引发著名的 严岛合战。
1555年9月21日， 陶晴贤 率军2万5千， 战船500艘， 攻入 毛利家 的 严岛， 并在 塔之冈 布下阵势， 包围了 宫尾城。 严岛 离 安芸藩国 仅有4公里海路。 此岛若失， 陶军 踏上一马平川的陆地， 兵微将寡的 毛利军 将难以抵挡。 毛利元就 决定在 严岛 与 陶晴贤 决战！ 毛利军 迅速在 严岛 对岸 的 草津城 集结了4千兵马， 与 陶军 隔海对峙。 元就 并派密使说动了 伊予海盗 的两个头目 村上武吉 和 来岛通康 助自己一臂之力。 9月30日半夜， 风雨大作， 毛利元就 率军偷偷渡海登上了 严岛， 而此时因大雨而放松警惕的 陶军 对 毛利军 的动静还是一无所知。 10月1日凌晨天还没亮， 陶军 将士还在梦乡， 忽闻四周喊杀震天。 许多士兵还没明白过来怎么回事， 就已经被 毛利军 割了脑袋。 陶军 大乱， 仓惶退向船上， 希望从海上组织反攻。 可是 小早川隆景 率领的水军， 和 村上 来岛 的海盗们完全没有给 陶军 喘息的机会， 火矢， 焙烙玉 纷纷飞向 陶军战船， 登时海上被烧着的 陶军 舰船映得一片通红。 可怜2万多 陶军 在 毛利 和海贼们的夹攻下， 全军覆没。 陶晴贤 仅以身免， 逃到 大江浦 附近， 一声叹息， 剖腹自尽。 （右为 严岛合战 示意图。）
严岛 大胜后， 毛利元就 就老实不客气地开始全盘接收原 大内家 的领地。 1557年， 被 陶晴贤 捧作傀儡的 大内义长 被 元就 逼死， 大内氏 彻底退出战国舞台。
同年， 毛利元就 60大寿。 正式把家督之位传给长子 隆元 后， 元就 却一点退休养老的意思都没有。 他已经开始着手对付东方的 尼子家， 大概决心在死前为 毛利家 打出一片牢固的江山。 1561年1月， 尼子晴久 病死， 新家督 尼子义久 懦弱无能， 这给了 元就 讨伐 尼子家 一个绝好的机会！
1562年， 毛利元就 率领着儿子 吉川元春， 小早川隆景， 及初次上阵的孙子 吉川元长， 发兵1万5千侵入 出云藩国， 兵锋直指 尼子家 的居城 月山富田城。 尼子家 之前因 新宫党之乱， 实力早就大不如前。 面对 毛利家 凌厉的攻势， 只有闭门不战的份。 1563年10月， 月山富田城 外的重镇 白鹿城 陷落， 月山富田城 变成孤城， 内无粮草， 外无救兵。 坚持到第二年4月， 城中粮草告馨， 人心惶惶。 许多家臣和将兵都开始偷偷溜出城投降 毛利家， 尼子家 终于坚持不下去了。 1564年11月21日， 在得到保障生命的许诺后， 尼子义久 开城投降。 尼子家 灭亡。
但 尼子家 还有许多忠臣不甘被灭亡的命运。 家臣 山中幸盛， 立原久纲 等逃往 京都， 找到 尼子晴久 才10多岁的侄子， 已经出家的 尼子胜久， 立为新家督， 并在黑暗中苦苦等待复兴主家的一天。
就在攻打 尼子家 的时候， 毛利元就 的长子 隆元 忽然于1563年病死。 这对已是风烛残年的 元就 无疑是个致命打击。 为了安慰 隆元 在天之灵， 元就 立了 隆元 的长子 毛利辉元 为继任家督， 并由两个叔叔 吉川元春 与 小早川隆景 辅佐。 1571年7月6日， 战国时代最著名的智将 毛利元就 病逝， 享年75岁。 临死之前， 元就叮嘱 毛利辉元， 及 吉川元春， 小早川隆景 ：“毛利家 的目标就是夺取天下。 希望尔等全心全力为 毛利氏 的繁荣和长存而努力！”（后人每提到 毛利元就， 都说此人若晚死10年， 织田信长 和 羽柴秀吉 又怎敢生窥伺 毛利氏 之心？ 当然， 历史无法假设， 不然我们假设 尼子经久 也晚死10年， 毛利家 可能早就不存在了。 ）
毛利元就 死后， 毛利辉元 在“两川”叔父的尽心辅佐下， 登上家督位， 并继续 元就 未竟的事业。 此时强大的 毛利家 控有 安芸， 出云， 石见， 周防， 长门， 伊予， 备前， 备中， 备后 等十几个藩国， 国土面积居全国各大名之首。 1574年， 毛利家 庇护了被 织田信长 赶出京都的 足利义昭。 织田家 和 毛利家 两雄争霸天下的对决拉开序幕。
甲斐骑士悲壮的末日 － 长篠合战
强敌三面环伺， 还没等 织田信长 组织起有效反击， 幼虎 武田胜赖 已奋先父之余烈， 先发制人， 杀向 德川家康 的 三河国。
1575年4月， 武田信玄 才身故2年， 武田胜赖 亲率1万5千威震天下的 甲斐骑兵， 直取 德川家 的 长篠城， 要捉拿背叛 武田家， 投靠 德川 的 奥平贞能， 奥平贞昌 父子。 4月21日， 武田军 攻陷了 长篠城 及其附近除 吉田城 （丰桥城） 外的几乎所有城寨， 完全包围了 长篠城。 长篠城 守将 奥平贞昌 虽然只有500士兵， 但仍在城头拼死抵抗， 武田军 倒是一时半会奈何他不得。 可是不久在 武田军 的猛攻下， 长篠城 粮仓失守， 城内开始断粮。 眼看 武田军 旦夕就可破城。
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