1838年4月2日，学校正式更名为国立西南联合大学；5月4日，正式上课。
刚到昆明的西南联大租用本地中专学校教室上课，各学院散布于市内各地，乃至云南南部的蒙自。7月，联大在昆明西站东侧购地一百二十四亩，建立校本部。
1939年4月，西南联大新校园落成。这里有学生宿舍三十六栋，全是土墙茅草顶结构；教室、办公室、实验室五十六栋，为土墙铁皮顶结构；食堂二栋，图书馆一栋，为砖木结构。这些建筑的设计者是梁思成，因为经费极端短缺，只能一律按最简陋、最节约的原则设计建造，这位建筑大师对此深以为憾。
云南省对西南联大办学给予了大力支持，一次次协助解决校舍问题；省主席龙云将他在威远街的公馆腾出一部分给联大作总办公处，他还专门拨出一辆福特轿车供联大三常委之一的蒋梦麟使用。
永载中国教育史册的一代名校西南联合大学，在南疆开始了它的辉煌历程。
三
西南联大的成功，固然在于其融汇了北大、清华、南开三校的优秀师资，更在于她那符合大学精神的办学理念和学校制度。
在合并迁校之前，三校都形成了自己的优良传统，北大是自由、民主，清华是严谨、认真，南开是开拓、活泼，合并为西南联大后，互相取长补短，开拓出了更为高迈的境界。
西南联大的最高管理机构是常委会，由北大校长蒋梦麟、清华校长梅贻琦和南开校长张伯苓三人组成；另设校务会议为议事机构，设教授会为咨询机构。校务会议由常委、主任秘书、教务长、总务长、训导长、院长和与以上人数相等的教授组成；教授会由全体教授、副教授组成，参加校务会议的教授由教授会选举产生。
由于蒋梦麟和张伯苓常在重庆，西南联大校政其实由梅贻琦主持。这位提出了着名的“大学者，非有大楼之谓也，有大师之谓也”办学理念的教育家，执掌西南联大时说：“吾从众，无为而治。”“众”指的其实是教授，这句话落到实处，就是今天人们呼唤不已的教授治校。
西南联合大学设有文、理、工、法商和师范五个学院，二十六个系，教师三百五十多人，在校生人数在三千左右波动。她的机关却只有三个处：教务处、总务处和训导处，今天高校里的人事处、财务处、基建处、科研处、保卫处、外事办、老干处等等，一律没有；三常委实则梅贻琦一人负责，没有“分管领导”、“领导班子”；各学院和系均只设院长和系主任一人，由教授兼任，没有副职。
梅贻琦主张通才教育，反对重实用、轻文理的办学思想；他认为，教给学生所谓“一艺之长”，其实是在培养匠人，与大学宗旨不符。
西南联合大学的制度以学分制为主体，具体是“选修课”制和“共同必修课”制。学生四年（或五年）必须修满一百三十二个以上学分、相当于四十门课方可毕业；大一横贯文理的必修课一般为八门（国文和中国通史所有院系都必修），达四十个学分之多；三分之一的学分课程不及格要留级，二分之一的学分课程不及格则勒令退学。
联大八年中，共开出了一千六百多门课，如涓涓乳汁，哺育了一代优秀青年。
有名师的精心教导，有科学合理的培养方案，青年才俊们十分珍惜这战乱中万分难得的优良条件，他们刻苦勤奋，在这里迅速成长起来。
时任联大物理系教授的吴大猷这样回忆当时的联大学生、后来的诺贝尔奖获得者李政道：“他求知心切，真到了奇怪的程度。有时我有风湿痛，他替我捶背，他帮我做家里的任何琐事。我无论给他什么难的书和题目，他很快地做完了，又来索更多的。我由他做问题的步骤，很容易发现他的思想敏捷，大异寻常。”
西南联大的精神，除了战时办学必有的“艰苦奋斗”之外，就是“大学独立”。联大的高层和教授认为，政府的职责是保证办学条件，而不应干涉校政。
1939年，国民政府教育部长陈立夫三度训令西南联大必须遵守教育部新规定，由教育部安排应设课程、统一教材、举行统一考试等。联大对此不以为然，推文学院长冯友兰教授执笔抗辩。抗辩函说，这种做法的结果是“大学将直等于教育部高等教育司中一科”，如果什么都由教育部规定，那么“教授在学生心目中为教育部一科员之不若”；而且，如果大学内部事务、甚至课程的设置都要听命教育部，“则必将受部中当局进退之影响，朝令夕改，其何以策研究之进行，肃学生之视听，而坚其心志？”
抗辩函最后说：“盖本校承北大、清华、南开三校之旧，一切设施均有成规，行之多年，纵不敢谓为极有成绩，亦可谓为当无流弊，似不必轻易更张。”
西南联大不但抵制了国民政府对内部事务的干涉，而且在1942年把大一新生必修的“三民主义”课改为若干专题，不做考试，不计学分。
1940年10月，教育部又公布《大学及独立学院教员资格审查暂行规程》，要重新“审查”大学教师的“资格”。这一文件在西南联大教授会上激起公愤，全体教授拒填“审查”表格，导致被扣当年的学术津贴。
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