早在1927年4月17日，国民党中央政治会议第七十四次会议在南京举行，学界要人李石曾等曾提议设立中央研究院案，决议顺利通过，并推李石曾(煜瀛)、蔡元培、张人杰(静江)共同起草中研院组织法。5月9日，中央政治会议第九十次会议议决设立中央研究院筹备处，推定蔡元培、李石曾、张人杰、褚民谊、许崇清、金湘帆为筹备委员。7月4日，《中华民国大学院组织条例》公布，改列正在筹备的中央研究院为中华民国大学院附属机关之一。11月9日，《中央研究院组织法》公布，改定“中央研究院直隶于国民政府，为中华民国最高学术研究机关”，设立：物理、化学、工程、地质、天文、气象、历史语言、国文学、考古学、心理学、教育、社会科学、动物、植物等十四个研究所。但鉴于财力、人力和各方面条件限制，最初只设了与国计民生有直接、紧迫关系的理化实业、社会科学、地质、观象等4个研究所，其他研究所后来才陆续成立。
1928年4月10日，南京国民政府决定改中华民国大学院中央研究院为国立中央研究院，成一独立研究机关，任命蔡元培为中央研究院院长，杨铨(杏佛)任总干事。5月，启用印信。6月9日，第一次院务会议在上海东亚酒楼举行，宣告中央研究院正式成立。此时的中研院已拥有了7个研究所，各首任所长如下：地质所李四光;天文所高鲁;气象所竺可桢;物理所丁燮林;化学所王进;工程所周仁;社会科学所杨端六。
从1928年到1937年9年间，经过蔡元培与同仁共同努力，中央研究院不断发展壮大，相继在南京、广州、上海等地设立了包括物理、化学、工程、历史语言在内的10个研究所。正当蔡元培踌躇满志，欲一鼓作气把预定计划中的14个研究所全部建立起来时，抗日战争爆发。随着淞沪抗战失利，南京危急，中央研究院下属各所不得不打点行装，踏上关山阻隔、前途黯淡的流亡之路。
病逝港岛(1)
病逝港岛
卢沟桥事变前两年，作为中国学界领袖的蔡元培，身体状况已现衰老的颓势，病魔开始与他纠缠不休。在此情形下，他仍以身垂范，为国家民族的救亡与复兴奔走呼号。据蔡的学生、曾先后出任清华大学和中央大学校长的罗家伦回忆，有一次蔡元培到南京，时任国民政府行政院院长兼外交部长的汪精卫设宴招待。席前，蔡元培极为真诚恳切地苦劝汪精卫改变亲日立场和行为，严正态度，以推进抗战与民族复兴的国策。当时在座的罗家伦等人看见，蔡元培说到激动伤心处，眼泪一滴滴落在汤盘里，又和汤一道咽下去，在场者无不为之动容。
1937年7月7日，卢沟桥事变发生，蔡元培正在上海，中央研究院理、化、工等三个研究所仍留在上海租界内开展工作。未久，“八一三”淞沪抗战爆发，中华民族生死存亡的大战拉开了高潮大幕。硝烟炮火中，蔡元培强撑病体，亲自组织、指挥上海三个研究所向内地撤退。
11月1日，国民党军队在淞沪战场上败象已现，各路大军奉命撤退或正在转移途中，蒋介石紧急召集会议，说根据外交部的情报和意见，九国公约联盟将于11月3日在比利时首都开会，这次会议对中国的命运关系甚大，只要中国军队在上海继续顶下去，九国公约国家就有可能出面联手制裁日本，断其战略资源的通道。为抓住这一稍纵即逝的历史性契机，蒋介石决定收回撤退成命，各部重返前线再“支持一个时期，至少两个星期，以便在国际上获得有利的同情和支援”。
为配合政府这一战略决策，11月2日，蔡元培带头与上海交通、同济、暨南等大学校长黎照寰、翁之龙、何炳松，以及中央研究院气象研究所的竺可桢等著名教育界、科学界人士，联名致电比利时九国公约会议，强烈呼吁采取有效措施，遏制日本对华侵略，严惩日本违反国际公法、肆意摧毁中华民族文教机关之暴行。但历史让人们看到的是，无论是蒋介石还是蔡元培，都只是一厢情愿，结果是公理未能战胜强权，希望全部落空。奉命中途返回上海再战的中国军队，于混乱中遭到日军精锐重创，两个星期的时日未到，中国军队开始大规模溃败。12日，上海沦陷。
就在上海沦陷之际，中央研究院总办事处已由总干事朱家骅和史语所所长傅斯年(字孟真)共同组织撤往重庆;蔡元培满怀悲愤与忧伤，乘一艘外国油轮独自一人从上海赶往香港，准备转赴重庆与傅斯年等人汇合。由于一路颠簸漂荡，年高体衰的蔡元培抵达香港后身体不支，被迫滞留在港岛疗养休整，暂居于跑马地崇正会馆。
翌年2月，蔡元培一家老小逃出沦陷的上海乘船抵港，全家迁往尖沙咀柯士甸道，蔡元培化名“周子余”隐居下来，平时谢绝一切应酬，但仍遥领中央研究院事务，并通过各种渠道密切关注着中研院的命运，同时为未来的生存与发展计谋筹划。据蒋梦麟回忆说：“蔡先生晚年表现了中国文人的一切优点，同时虚怀若谷，乐于接受西洋观念。他那从眼镜上面望出来的两只眼睛，机警而沉着;他的语调虽然平板，但是从容、清晰、流利而恳挚。他从来不疾言厉色对人，但是在气愤时，他的话也会变得非常快捷、严厉、扼要--像法官宣判一样的简单明了，也像绒布下面冒出来的匕首那样的尖锐。”正是具有这样一个人格，隐居香港的蔡元培精心策划组织，于1938年2月底在香港主持召开了中央研究院自上海、南京沦陷以来首次院务会议。浙江省主席兼中研院总干事朱家骅，以及所属的丁西林、李四光、竺可桢、傅斯年、陶孟和等10位所长如期赴约，共商御侮图存大计。面对众人显现的慷慨悲歌之气，蔡元部颇为欣慰，精神为之大振。此次会议确定了战时院务工作的许多重大策略与生存发展方针，对未来作了前瞻性筹划，与会同仁莫不深受鼓舞。
病逝港岛(2)
当淞沪抗战爆发、上海告急之时，极富远见的蔡元培就派人赶赴云南昆明与当地政府有关部门接洽，希望把中央研究院在上海的三个研究所搬到昆明继续工作。云南方面表示欢迎并乐意提供路费，但作为交换条件，中央研究院下属的工程所等相关机构，需帮助对方在昆明近郊安宁建立一所利用电炉制钢的现代化工厂，这一要求得到了蔡元培批准。1938年春，中央研究院工程所等机构，从日本人的铁蹄下悄然撤离沦陷的上海，只是限于当时的条件，炼钢电炉没能带出。撤出人员租用外国油轮从香港、河内一路辗转来到昆明。当时的云南只能用高炉和转炉生产生铁，中研院工程所到来后，开始在昆明东寺街石桥辅租用民房进行炼钢实验，后来为了躲避日机轰炸和市区的拥挤、喧闹，于滇缅公路昆明至缅甸方向22公里的桥头村，建立了一座100亩地大小的工厂，所需设备除自制外，还通过昆明安利公司从英国、美国购进。工厂建成后，于1941年6月炼出第一炉钢，8月轧出第一批钢。之后，昆明几乎所有最新兴起的大型建筑都使用此种钢材，名震一时的胜利堂、五华山光复楼等著名建筑，都是在这样的背景和条件下兴建起来的。不过，当这一切到来的时候，蔡元培已经看不到了。
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