二世元年(前209)，二世只有二十一岁，赵高担任郎中令，执掌朝廷大权。为显示自己象秦始皇一样威势震服海内，二世出巡。他先后到达碣石山，会稽等地，在始皇所立的石碑上都刻上字，碑石旁都增刻上随从的大臣的名字，以使先帝的功业盛德更加明显。
在路上，秦二世暗中与赵高商谋如何让大臣们服从，如何铲除与自己争权的各位皇子。赵高建议借出巡的机会，查办郡县守尉中的有罪者，把他们杀掉，这样，在上可以使皇上的威严震天下，在下可以除掉皇上一向所不满意的人。现时不能师法文治而应取决于武力。二世表示赞同。于是制造罪名拘捕了近侍小臣中郎、外郎、散郎以及许多大臣，包括大将蒙恬，没有一个得以免罪，六个皇子也被杀死在杜县。
皇子将闾兄弟三人被囚禁在内宫，等待议定他们的罪状。秦二世派使者命令将闾说：“你们不尽臣道，当处死罪，官吏依法行刑来了。”将闾说：“宫廷的礼节，我从来不敢不听从掌管司仪的宾赞;朝廷的位次，我从来不敢有失礼节;奉命对答，我从来不敢说错话。怎么能说不尽臣道呢?希望能知道罪名再死。”使者说：“我不能参与谋议，只是奉命行事。”将闾仰天大声呼喊，呼喊了几次说：“天啊!我没有罪!”兄弟三人都流着眼泪拔剑自杀了。皇族为之震惊恐慌。大臣们进谏的被认为是诽谤，大官们为保住禄位而屈从讨好，百姓震惊恐惧。
四月，二世返回到咸阳，又开始修建阿房宫。他遵循始皇的策略，对外安抚四方的外族，并征召了五万身强力壮的兵丁守卫咸阳。因为要饲养供宫廷玩赏的狗马禽兽，兵丁狗马禽兽所需粮食很多，咸阳仓里的粮食不够用，就命令从下面各郡县征调运来粮食和饲料，让转运人员都自带干粮，咸阳四百里之内不准吃这些粮食。此时，刑罚更加繁多，杀戮更加严酷，官吏办事苛刻狠毒，赏罚不得当，赋税搜刮没有限度。不断的徭役和严酷的刑罚，使百姓民不聊生，天下危机四伏。
七月，戌卒陈胜等在原生楚国之地造反，国号为“张楚”，取张大楚国之意。陈胜自立为楚王，住在陈县，派遣将领们夺取土地。崤山函谷关以东的山东各郡县，年轻人因为受尽秦朝官吏之苦，都杀掉了他们的郡守、郡尉、县令、县丞，起来造反，以响应陈胜，并在各地相继拥立侯王，取合起来向西进攻，旗号都是讨伐秦朝，人数多得数也数不清。武臣自立为赵王，魏咎为魏王，田儋为齐王，沛公在沛县起义。项梁在会稽郡起兵。
掌管传达通报的谒者出使山东回来，把山东造反的情况报告了二世。二世很生气，就把谒者下交给主管官吏去处理。后边的使者回来，皇上问他，他回答说：“那不过是一群盗匪，郡守、郡尉正在追捕，现在全部抓获了，不值得担心。”二世十分高兴。
二年(前208)冬天，陈胜派遣的周章等将领率几十万军队向西到达戏水。二世大为吃惊，跟群臣商议怎么办。少府章邯说：“盗匪已经来了，人数多势力强，现在征发附近各县的军队是来不及了。郦山徒役很多，请赦免他们，授予他们兵器去迎击起义军。”于是二世大赦天下，派章邯领兵为将，打败了周章的军队，周章败逃，被杀死在曹阳。后又在城父杀死了陈胜，在定陶打败了项梁，在临济杀死了魏咎。楚地起义军的名将都被杀死，章邯就向北渡过黄河，到钜鹿攻打赵王赵歇等人。
赵高劝说二世道：“先帝登位治理天下时间很久，所以群臣不敢做非分之事，不敢进言异端邪说。现在陛下正年轻，刚登皇位，怎么能跟公卿在朝廷上议决大事呢?事情如果有错误，就让群臣看出了自己的弱点。天子称“朕”，朕既然有征兆的意思，本来就是不让别人听到他的声音。”于是二世经常居住在深宫之内，只跟赵高一个人决定各种事情。从这以后公卿很少有机会朝见皇上，各地起义的人更多了。
关中军队被征发到东边去攻打起义军的一直没有停止。右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫进谏说：“关东各路盗贼纷纷而起，朝廷派兵前去诛讨，杀死的人很多，然而还不能平息。盗贼多都是因为戌边、运输、劳作的事情太劳苦，赋税太重。我们请求暂停阿房宫的修建，减少戌边兵役和运输徭役。”二世却命人审讯追究三人的罪过。冯去疾、冯劫认为将相不能受侮辱而自杀了，李斯被囚受刑，后被处死。
二世三年(前207)，章邯等率兵包围了巨鹿，楚国上将军项羽率领楚兵前去援救巨鹿。因怕赵高陷害，章邯等人率兵投降了项羽。八月己亥日，赵高想要谋反，恐怕群臣不听从他，就先设下计谋进行试验，带来一只鹿献给二世，说：“这是一匹马。”二世笑着说：“丞相错了，把鹿说成是马。”问左右大臣，左右大臣有的沉默，有的故意迎合赵高说是马，有的说是鹿，赵高就在暗中假借法律陷害那些说是鹿的人。此后，大臣们更加畏惧赵高。
赵高以前多次说：“关东的盗贼成不了什么气侯。”后来项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公率领几万人屠灭了武关，并派人来跟赵高秘密接触。赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝见皇上。
二世梦见一只白虎咬了他车驾的骖马，他杀了那只白虎，但心中不乐，觉得奇怪，就去问解梦的人。解梦人卜得卦辞说：“泾水水神在作怪。”二世就在望夷宫斋戒，想要祭祀泾水水神，把四匹白马沉入泾水。二世派人以起义者日益逼近的事谴责赵高。赵高恐惧不安，就暗中跟他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成商量说：“皇上不听劝谏，如今事态危急，想要把罪祸推给咱们家族。我想另立天子，改立公子婴。子婴仁爱谦下，百姓都拥护他的话。”就让郎中令作内应，谎称有大盗，命令阎乐召集官吏发兵追捕，又劫持了阎乐的母亲，安置到赵高府中当人质。赵高派阎乐带领官兵一千多人在望夷宫殿门前，捆绑上卫令仆射，喝问道：“盗贼从这里进去了，为什么不阻止?”卫令说：“皇宫周围警卫哨所都有卫兵防守，十分严密，盗贼怎么敢进入宫中?”阎乐就斩了卫令，带领官兵径直冲进去，一边走一边射箭，郎官宦官大为吃惊，有的逃跑，有的格斗，格斗的就被杀死，被杀死的有几十人。郎中令和阎乐一同冲进去，用箭射中了二世的帷帐。二世很生气，召唤左右的人，左右的人都慌乱了不敢动手。旁边有一个宦官服侍着二世不敢离开。二世进入内宫，对他说：“您为什么不早告诉我，竟到了现在这种地步!”宦官说：”为臣不敢说，才得以保住性命，如果早说，我们这班人早就都被您杀了，怎能活到今天?”阎乐走上前去历数二世的罪状说：“你骄横放纵、肆意诛杀，不讲道理，天下的人都背叛了你，怎么办你自己考虑吧!”二世说： “我可以见丞相吗?”阎乐说：“不行。”二世说：“我希望得到一个郡做个王。”阎乐不答应。又说：“我希望做个万户侯。”还是不答应。二世又说：“我愿意和妻子儿女去做普通百姓，跟诸公子一样。”阎乐说：“我是奉丞相之命，为天下人来诛杀你，你即使说了再多的话，我也不敢替你回报。”于是指挥士兵上前。二世自杀。
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