嘉靖时兵部尚书胡世宁说：“昔者太宗文皇帝之立哈密也，因胡元遗孳力能自立而遂立之。借之以虚名，而我享实利者也。” 虽非尽借“虚名”，而明实享其利。明人称哈密为“诸番领袖” 。其所处地理位置十分重要，“当西域咽喉”，“天方等三十八国入贡，必取道哈密。”明朝因而利用哈密“译上诸番贡表，侦察向背” ，“译文具闻乃发” 。另外，哈密东距肃州、西距土鲁番各千五百里，“瓦剌达子在其北百里” ，明朝控制哈密，“一以断北狄右臂，二以破西戎交党；外以联络戎夷，察其逆顺而抚驭之，内以藩屏甘肃，而卫我边郡” ，对经营西域，进而对遏制瓦剌都发挥着重要作用。
(二)西番罕东、毕里诸卫 洪武十年六月二十四日，朱元璋曾颁《谕西番罕东毕里等诏》：
奉天承运的皇帝，教说与西番地面里应有的土官每知道者，俺将一切强歹的人都拿了，俺大位子里坐地。有为诸般上头，诸处里人都来我行拜，见了俺，与了赏赐名分，教他依旧本地面里快活去了。似这般呵，已自十年了也。止有西番罕东毕里巴一撒他每这火人，为什么不将差发来，又不与俺马匹牛羊？今便差人将俺的言语去，开与西番每知道，若将合纳的差发认了，送将来时，便不征他。若不差人将差发来呵，俺著人马往那里行也者……有俺如今，掌管着眼前的祸福俚！
作为一个皇帝，朱元璋柔武兼施，只要他们承认了明朝的统辖权，便“赏赐名分”，“依旧本地里快活”，否则便出兵征讨。
洪武年间逐渐在撒里维吾儿之地设立了安定(八年初立，十年叛废，二十九年复立)、阿端(八年置，后废)、曲先(后并入安定卫)、罕东(三十年立)诸卫。亦曾一度据有赤斤蒙古，并与沙洲通好。
永乐中，对该地区的控制大大加强了。恢复了曲先卫(三年)、阿端卫(四年)，新立了沙州卫、 赤斤蒙古卫(二年置千户所，八年置卫) 。
(三)别失八里、哈烈、柳城、火州、土鲁番、撒马儿罕诸部，这些部族都与明朝保持了通使通贡的关系。洪武三十五年(建文四年)十二月甲寅，朱棣“遣使■诏谕哈烈、撒马儿罕等处，并赐酋长织金文绮。遣使■诏谕别失八里王黑的儿火者，并赐之■币。黑的儿火者，元氏之苗裔也” 。着眼于争取“元氏苗裔”，以固边陲。
撒马儿罕在诸部之西，即当时帖木儿大帝国主帐所在。以其主帖木儿为元朝驸马，明人称之为驸马帖木儿。当时帖木儿已定中亚，威德正隆，“受群臣尊号曰成吉思可汗”，其志不在小。明朝派给事中傅安以威胁利诱说降天山南北，到撒马儿罕为其所拘 。帖木儿令人导傅安遍历诸国数万里山川以夸耀其国之广大 。帖木儿勾结故元宗室完者秃(本雅失里)欲图东进。朱元璋怕元朝所留于凉州的大量回回与其串通生事，一次就遣归撒马儿罕千二百人 。永乐三年帖木儿与完者秃合谋率二十万大军东征。朱棣闻讯令甘肃总兵官宋晟“练士马，谨斥堠，计粮储，预为之备” 。第二年，帖木儿死于东征途中，一场大战才得以避免。帖木儿帝国陷入分裂之中，力量迅速衰落。其孙哈烈嗣王，与明朝通好。朱棣遣使往祭故王，赐新王及部落银币。其后“或比年或间一岁或三岁辄入贡” 。这实际上又是一次与故元残余势力的斗争。
明朝永乐时期对西域有着有效的管辖权和广泛的影响力。部族头目对朝廷很忠诚。永乐八年五月丁亥，肃州卫寄居回回哈剌马牙叛，杀守御都指挥刘秉谦等，踞城，遣人结赤斤沙州哈密为应援。赤斤蒙古塔力尼说：“尔受大明皇帝厚恩，而忍为不义！我辈得安居，农具种子皆官给，又为之疏水道溉田，我食其利。恩德如此，我不能报，而从尔为逆耶！今伺尔出城，必邀杀尔以报国家。” 永乐三年，哈密忠顺王为鞑靼可汗鬼力赤毒死，别失八里则讨鬼力赤之罪 。对于各部族之间的纠纷，朝廷也往往出面干涉。永乐五年，沙迷查干使节来言：“撒马儿罕本其先世故地，请以兵复之。”朱棣劝他“宜审度而举事，慎勿轻动以取危辱” 。永乐十四年三月，别失八里与哈烈有隙，各蓄争斗之志，朱棣赐玺书谕纳黑失只罕并哈烈，“俾各释怨睦邻，保其民人，以享太平之福” 。因而，“西域惮天子威灵，咸修职贡，不敢擅相攻” 。
洪武时期，故元势力尚残留于西域，诸土酋每有叛掠。朱元璋往往施之以兵威。永乐时期故元在西域的残余势力不多了，朱棣主要使用劝说、安抚的办法平息西域的叛乱，不轻易用兵。永乐十一年，老的罕叛入赤斤蒙古，且为边患。朱棣命杨荣赴陕西与丰城侯李彬议进兵方略。杨荣还言：“出嘉峪关，千里险厄，乏水草，饷道弗能通，又冱寒，士马疲瘠，不可辄用兵罢中国。彼小丑当自来归。”朱棣从其言 。这个决定是明智的。
在与西域的和平往还中，朱棣也有较其父高明之处。朱元璋曾遣使谕别失八里曰：“受天命为天下大君者，上奉天道，一视同仁，使巨细诸国，殊方异类之民，咸跻乎仁寿。而友邦远国，顺天事大，以保国安民……王其益坚事大之诚，通好往来，使命不绝，岂不保封国于悠久乎？”
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