东方基督徒对于如何解决这些争论感到束手无策。他们认为问题出在古叙利亚语翻译成希腊语的过程中，具体说来，是对“化身”（incarnation）一词的理解。事实上，争论的背后完全是一场两位教会首脑之间的权力斗争，最终只有一个人的教义会被采纳接受并因此获得荣耀。争论的焦点最后落到童贞玛利亚（耶稣之母）的身份上。在聂斯脱里看来，对她的描述不应该使用Theotokos（神的母亲），而应使用Christotokos（耶稣的母亲）——换句话说，耶稣只是个人类。
最终区利罗技高一筹，聂斯脱里遭到罢免。突然改变的神学立场破坏了教会的稳定。一个公会议上做出的决定或许会在其他公会议上遭到反对，因为对立教派会采取激烈的游说。争论的核心围绕着耶稣是不是神人二性的问题：二者如何神奇地融于一体，二者的关联又是怎样？耶稣和上帝的确切关系也是热议的问题，即耶稣是由上帝创造，因而处于从属地位？还是说耶稣也是万能的，故而二者互相平等、共同永生？这些问题在公元451年的卡尔西顿（Chalcedon）大公会议上引起了激烈的交锋。最终，会议确定了新的宗教定义，并且应当被整个基督教世界所接受。定义的附加条款警告说，任何持有异见者都将被逐出教会。
东方的教会马上对此提出强烈抗议。东方的主教说，西方教会的新教义不仅是错误的，而且有点接近于异端邪说。于是他们公布了新的信条，明确了耶稣的一元性，并威胁任何胆敢“认为或宣传我圣主受难与变化”的人都将被罚入地狱。连罗马皇帝都被卷入了这场争论。他关闭了一所位于埃德萨（Edessa）的东方基督教派学校，该校不仅以叙利亚语、埃德萨方言阿拉美语，还以波斯语和粟特语来教授经书和圣人的言行。与使用希腊语的地中海地区基督教不同，东方基督教从一开始就认为，想要吸引更多的新信徒，就得提供能够让尽可能多的族群看得懂的传教资料。
埃德萨学校的关闭加深了东西方教派之间的分裂，特别是由于许多学者被罗马帝国驱逐出境，最后都到波斯寻求避难。时间久了，麻烦越来越大，因为住在君士坦丁堡的皇帝们被认为理应捍卫“正统”教义，并镇压任何邪教和异端。公元532年，经过在高加索山脉的一系列冲突与动荡之后，罗马与波斯达成了一项和平协议，其中的主要条款是：波斯官员应该对那些违反卡尔西顿大公会议决议，或被罗马官方视作危险分子的主教和教士进行搜捕并关押。
试图调解教派之间的冲突是件费力不讨好的事情，东罗马帝国皇帝查士丁尼（Justinian）的做法就是再好不过的例子。查士丁尼曾几次三番地试图融合对立双方的见解，并于公元553年主持了由东罗马天主教和一性论派主教共同参加的特别大公会议，旨在结束由来已久、愈演愈烈的相互指责；同时他还亲自出席许多神职人员参加的小型会议，寻求解决问题的途径。在他死后，有人写过一篇文章，记录了人们如何看待他为寻求和解所做的努力：“他把局面搅得一团糟，却还在生前赢得了荣誉；但在死后，作为惩罚，他只能去到最底层（即地狱）。”其他人采取不同的办法，甚至为了平复争议，干脆就避免谈论宗教。
当西方还在为各种不同见解吵得不可开交时，东方教会却发起了一场有史以来最具雄心、最具深远影响的运动，一场在规模上可以和后来发生在美国及非洲的福音主义运动相媲美的活动：基督教在没有政治权力做后盾的条件下在新的地域迅速传播。
阿拉伯半岛最南端涌现出大批殉道者，表明宗教触角延伸之广，甚至连也门的国王都成了基督徒。一位会讲希腊语的旅人在公元550年去到斯里兰卡，发现了一个势力庞大的基督教群体，领袖则是一位由波斯任命的教士。
基督教甚至触及到草原部落的游牧民族，这让君士坦丁堡的官员们非常吃惊。作为和平谈判的条件之一，君士坦丁堡要向这些草原部落派遣人质。等到这些人质回国，大家发现有些人额头上居然刻着十字架的刺青。问他们原因，他们说，当时发生了瘟疫，人群中的基督徒建议这么做（以求上帝保佑），自那以后，那边的国家一直都安然无恙。
到6世纪中叶，亚洲腹地已拥有了自己的地区主教。巴士拉、摩苏尔、提克里特等城市聚集着大批的基督教信众。福音遍及的范围已经相当广阔，位于泰西封附近的科赫（Kokhe）都有不下五个主教辖区。像梅尔夫、贡德沙普尔等城市，甚至是中国的西部绿洲之城喀什，都比坎特伯雷更早拥有了自己的主教。这里的许多基督教中心在首批传教士抵达波兰和斯堪的纳维亚半岛几世纪之前就已存在。撒马尔罕和布哈拉（Bukhara，位于今乌兹别克斯坦）同样是大量基督徒的家园，比基督教进入美国早了一千年。事实上，即使在中世纪，亚洲的基督徒也比欧洲的多得多。毕竟巴格达、德黑兰、撒马尔罕这些地方到圣地耶路撒冷的距离，要比雅典、罗马、伦敦、巴黎近得多。只不过基督教在亚洲的成功长久以来被后人所遗忘。
基督教的传播要归功于波斯帝国萨珊统治者的包容和变通。国王库思老一世（Khusraw I，531—579年在位）以善待外国神学家著称。在当时的君士坦丁堡，他被人们誉为“文学爱好者和睿智的哲学家”。一位君士坦丁堡的学者对此颇有微词：这真是不可思议，前不久他还在反对历史学者阿加提阿斯（Agathias），现在一下子却变得这么聪明；他的讲话粗鲁野蛮，怎么可能理解哲学的精髓？
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