1919年底，鲁迅全家搬入八道湾（今北京新街口），这出房屋为鲁迅选购，并亲自设计修建。鲁迅选中此处，是看中八道湾空地宽大，适合弟弟的孩子们游玩。而在鲁迅购物装修之时，周作人却携妻赴日本探亲游玩。
1920年底，周作人患肋膜炎，鲁迅极为着急，又此处奔走，为弟弟筹集药费。因八道湾人多嘈杂，鲁迅将周送至西山碧云寺静养，他在这一天的日记里忧伤地写道：“清晨携二弟往西山碧云寺为二弟整理所租屋，午后回，经海甸（今北京海淀）停饮，大醉。”
1923年7月14日，鲁迅日记记载：“是夜始改在自室吃饭，自具一肴，此可记也。”17日，周作人的日记曾记载有关于他与鲁迅矛盾的内容，但被他剪去了。19日，周作人将一封绝交信交给鲁迅，信中写道：“鲁迅先生：我昨天才知道，——但过去的事不必再说了。我不是基督徒，却幸而尚能担受得起，也不想责谁，——大家都是可怜的人间。我以前的蔷薇的梦原来都是虚幻，现在所见的或者才是真的人生。我想订正我的思想，重新入新的生活。以后请不要再到后边院子里来，没有别的话。愿你安心，自重。七月十八日，作人。”这日鲁迅日记中记载：“上午启孟自持信来，后邀欲问之，不至。”8月2日，鲁迅与朱安搬出了八道湾，周作人在日记里记载：“下午L夫妇移住砖塔胡同。”L指鲁迅，周作人在日记中已不愿再提到鲁迅的名字。
1924年6月11日，鲁迅、周作人发生了冲突，鲁迅在日记里愤怒地写道：“下午往八道湾宅取书及什器，比进西厢，启孟及其妻突出骂詈殴打，又以电话招重久及张凤举、徐耀辰来，其妻向之述我罪状，多秽语，凡捏造未圆处，则启孟救正之。然后取书、器而出。”
据在八道湾居住的川岛回忆，当时周作人曾经拿起一个尺把高的狮形铜香炉就要向鲁迅砸去，被川岛签下。而周建人也曾经听母亲说过，鲁迅在西厢随手拿起一个陶瓦枕，向周作人掷去，他们才退下了。
次日，鲁迅告知许寿裳昨日事件的经过。许寿裳说，鲁迅回八道湾取书物，“作人和信子大起恐慌，信子忙打电话，唤救兵，欲假借外力以抗拒；作人则用一本书远远地掷入，鲁迅置之不理，专心检书。一会儿外宾来了，正欲开口说话，鲁迅从容辞却，说这是家里的事，无烦外宾费心。到者也无话可说，只好退了。”
关于兄弟失和的原因，鲁迅与周作人生前从未对人提及。鲁迅从未在文章中提及失和之事，而周作人一再表示“不辩解”，他在《知堂回想录·不辩解说（上）》里说：“大凡要说明我的不错，势必先说对方的错。不然也总要举出些隐秘的事来作材料，这都是不容易说得好，或者不大想说的，那么即使辩解得有效，但是说了这些寒伧话，也就够好笑，岂不是前门驱虎而后门进了狼吗？”
关于周氏兄弟失和之事，流传有各种猜疑，有的说是鲁迅偷看羽太信子洗澡被发现；有人说是鲁迅趁周作人不在，调戏弟媳，遭到羽太信子的拒绝后，兄弟失和；也有人以弗洛伊德的性心理学说来套鲁迅，说他本来对羽太信子就垂涎已久，性压抑得不到释放，试图勾引弟媳被拒后，便恼羞成怒，与周作人夫妇打了一架后离开了八道湾；更有人说羽太信子原为鲁迅的恋人，后被周作人夺爱；通说认为，周氏兄弟因为文化上的观点不同，再加上羽太信子的从中挑拨，造成兄弟失和。但无论哪种说法，有一点是肯定的，就是周氏兄弟的断交，是因为家庭矛盾，与羽太信子脱不了干系。
1964年，周作人在写给香港友人鲍耀明的信中说，赵聪的《五四文坛点滴》中“关于我与鲁迅的问题，亦去事实不远，因为我当初写字条给他，原是只请他不再进我们的院子里就是了。”赵聪的《五四文坛点滴》中有关周氏兄弟失和的文字，除引证鲁迅日记中有关兄弟失和的记载外，也仅有如下几句：“许寿裳说过，他们兄弟不和，坏在周作人那位日本太太身上，据说她很讨厌她这位大伯哥，不愿同他一道住。如此推断，周氏兄弟失和的原因是羽太信子不愿同鲁迅一道住。”
鲁迅的好友许寿裳在《亡友鲁迅印象记》中说：“作人的妻羽太信子是有歇斯底里性的。她对于鲁迅，外貌恭顺，内怀忮忌。作人则心地胡涂，轻信妇人之言，不加体察。我虽竭力解释开导，竟无效果，致鲁迅不得已移居外客厅而他总不觉悟。鲁迅遣工役传言来谈，他又不出来；于是鲁迅又搬出而至砖塔胡同。从此两人不和，成为参商，一变从前‘兄弟怡怡’的情态。”
郁达夫在《回忆鲁迅》中说：“据（张）凤举他们的判断，以为他们兄弟间的不睦，完全是两人的误解，周作人氏的那位日本夫人，甚至说鲁迅对她有失敬之处。但鲁迅有时候对我说：‘我对启明，总老规劝他的，教他用钱应该节省一点，我们不得不想想将来。他对于经济，总是进一个花一个的，尤其是他那位夫人。’从这些地方，会合起来，大约他们反目的真因，也可以猜度到一二成了。”
周建人也认为两位兄长失和的原因是家庭矛盾，因为周作人妻子的肆意挥霍。周建人说，当时鲁迅在教育部的薪金每月三百元，还有稿费、讲课费等收入，周作人也差不多。两人的收入已经很高，但家中却月月亏空。原因在于当家的周作人太太羽太信子挥金如土。家中雇有许多仆佣，有绍兴家中的老仆人王照鹤、管家、烧饭司务、东洋车夫、打杂采购的男仆人，还有收拾房间、洗衣、看孩子的女仆二三人。即使周氏兄弟的祖父在前清做京官，也没有这么多的男女佣工。信子经常心血来潮，花样百出，有时饭做好了，忽然想起要吃饺子，就把一桌饭菜退回厨房——厨房里赶紧另包饺子；被褥用了一、两年就不要了，赏给男女佣人，全部换成新的。鲁迅不仅每月收入交公，多年积蓄也赔了进去，有时还到处借贷，自己则穷得夜里写文章时没钱买香烟和点心。鲁迅到上海后，曾对周建人讲起八道湾的生活，说：“我已经涓滴归公了，可是他们还不满足。”
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