在与陈友谅交战中，太祖用了刘基之谋，以逸待劳，连战连捷。先是陈友谅遣赵普胜攻太平，程允、汪炳大败赵普胜。获粮万余石。赵普胜又攻打青阳（今奏徽青阳县）、石埭（今安徽石埭县）等县，太祖大将张德胜与普胜战于栅江口，大胜赵普胜军。不久，徐达、俞通海、赵德胜等击赵普胜于栅江营，大胜，敌弃舟逃窜。获汉军巨舰艨艟无算，很快占据池州（今安徽铜陵市）。太祖大喜，升徐达为同知枢密事，其他诸将亦各有升赏。元至正十九年（1359）秋八月，遣徐达攻安庆，自无为（今安徽无为县）登陆，夜至浮山砦，击败赵普胜部将胡总管兵，追至潜山界，陈友谅急遣参政郭泰领兵追至沙河迎战，徐达再次大破汉军，斩杀郭泰，获辎重无算，军威大振，并乘胜攻占潜山（今安徽潜山县）。
太祖兴兵平汉之所以初战连连告捷，正是因为采取了刘基“伏兵伺隙击之，取威制胜，以成王业”的战略决策所致。
太祖要重赏刘基，刘基以为王业初创，力辞不受。陈友谅不意连败，大怒，兴师攻安庆。太祖想亲征，问刘基以为如何，刘基力赞之。于是太祖将兵攻安庆，自旦及暮未能克捷，大将俞廷玉阵亡，诸将大患，士气稍挫。在此关键时刻，刘基请太祖悉主力直趋江州（今江西九江市），捣陈友谅巢穴。时汉军精兵锐卒集于安庆，江州空虚，吴军悉西上直趋江州，出其不意，只得仓皇率妻子逃奔武昌（今湖北武昌）。陈友谅大将、龙兴守将胡美，密遣其子与太祖商洽，如胡美投降，不要解散或整编他的部曲。太祖有难色，刘基从身后踹太祖所坐胡床，太祖顿悟，一口答应。胡美如约率部来降，江西诸郡皆下，为朱元璋平汉打下坚实可靠之基础。
是时刘基丧母，军事紧急，基未敢言，江西诸郡平定后，请求还乡葬母。适值苗军反叛，以至金华、处州守将胡大海、耿再成等被杀，浙东军心摇荡，刘基于此急迫之时，赶到衢州（今浙江衢县地区）与守将夏毅共商安抚各属邑，又与平章邵荣等共谋收复处州（今浙江丽水县地区），一场动乱始定。方国珍一贯敬服刘基，刘基服丧期间，致书吊唁，刘基在复书中力宣太祖威德，方国珍主动入贡太祖。刘基服丧期间，朱元璋亦几次投书叩问军机，刘基亦多次复书条陈，所言皆中机宜。不久，刘基回京，太祖正在增援安丰，刘基谏止说：“汉（陈友谅）、吴（张士诚）伺隙，未可动也。”③太祖不听。陈友谅听说太祖增援安丰，乘概率师包围洪都（今江西南昌），太祖对刘基说：“不听君言，几失计。”④于是亲自统兵救援洪都，与陈友谅大战鄱阳湖。战斗十分激烈，双方主力各不相让，一日激战几十次，太祖坐胡床督战，刘基守候在太祖身旁，突然刘基跃起呼唤太祖急速换船，太祖匆忙转徙到别的战船上，尚未坐定，巨炮击中原来太祖所坐胡床，太祖所乘指挥船立即被炸得粉碎。陈友谅在楼船高处，见此情景大喜。不料太祖仍挥舟急进，汉军上下俱惊，士气丧尽。当时太祖与陈友谅决战鄱阳湖，相持三日，未决胜负。这又是一个紧急存亡关头。刘基为太祖计，欲取主动，必急速移军湖口，誓死扼守，并于鄱阳湖出口处埋设巨木尖钉，使汉军舰艇无一能通过。决战之日，太祖军以逸待劳，陈友谅军瓦解崩溃，陈友谅本人亦于败逃中毙命。不久太祖大军临武昌，陈友谅子陈理请降，至此太祖消除完成统一大业中的一大心腹之患。此后朱元璋又东攻张士诚，北向中原，推翻元廷，完成王业，他的战略步骤都不超出刘基初见太祖时所言之范畴。
江南略定后，朱元璋创建吴政权，命刘基为太史令。刘基上大统历，定正朔，接着又劝太祖下罪己诏，平反滞狱，这些措施对稳定政权都起到了良好作用。于是又奏请立法定制，以止滥杀。太祖想对一些囚犯处以重刑，刘基问他是什么理由。太祖谈了些莫须有的原因，刘基估计不久吴国又将得士得众，让太祖且稍待，三日以后，海宁投降，吴国扩土得众，太祖大喜。太祖把即将处以重刑的囚徒都交付刘基处理，刘基把囚徒全部释放。在江南统一、粮足兵精的情势下，朱元璋于戊申年，即元至正二十七年（1368）即皇帝位，定都应天（今南京市），国号大明。中国封建史上又一个汉族地主阶级政权——明王朝正式创建。拜刘基为御史中丞兼太史令，于是刘基成了大明王朝的重臣。明朝创建，刘基便奏请太祖立军卫法即卫所兵制。同时又以处州为试点，初步确定税粮标准，在江南富庶之地，参考宋制亩加五合。太祖特敕，刘基家乡浙江省青田县税粮每亩免加五合，所谓“令伯温乡里，世世为美谈也”。可见太祖笃信重用刘基，也可以说，刘基因功高德懿，泽及乡里，名垂青史。
太祖出巡汴梁，刘基与左丞相李善长留守南京，刘基认为宋元由于法纪松弛，刑人宽纵而失去天下，现今于建国之初应当整肃纪纲，让御史察民情，大胆弹劾官吏，不要有顾虑，哪怕是宿卫宦侍内外廷重臣，犯法有罪者，都要实时举报。甚至连太子有罪也要绳之以法。人们都畏惧刘基执法严肃。适有中书省都事李彬，犯贪纵之罪被徒刑，左丞相李善长平素与李彬十分亲密，请求减缓刑狱，刘基不听，驰奏报可，李彬正在行祈雨仪式，立即被拉出斩首。因此刘基为严格执法竞与李善长相忤而构怨。从此也不难看出其为人之一斑。太祖回京抱怨刘基不该在祈雨之时杀人于祭祀坛下，这是对鬼神大不敬的表现，平时怨恨刘基的人乘机交相攻击告讦，恰逢当时天旱无雨，刘基建议，认真处理一下死亡士卒的家属、伤亡工匠及吴降将吏卒一的善后事宜。太祖从其言。朱元璋营建中都（今安徽凤阳），并锐意扫灭扩廓帖木耳，刘基进谏说：“凤阳虽帝乡，非建都之地。王保保（扩廓）未可轻也。”⑤太祖不听。不久，定西（今甘肃定西县）失利，扩廓北窜大漠，一直成为北部边患。这件事再次证实刘基对问题分析判断的准确。当年冬天，太祖论刘基功劳，追封其先祖文官职，又大加赏赐刘基，几次想晋刘基官爵，都被刘基坚决推辞掉。
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