辽阳和广宁为明朝辽东根本重地，派总兵官秉忠率兵一部驻守辽阳，为机动部队；总兵官李光荣率军一部戍守广宁，保障后方交通。并以管屯都司王绍勋总管督运各路粮草。
杨镐坐镇沈阳，指挥全局。此人既庸懦昏聩，又骄躁寡谋。原定二十一日出师，十六日天降大雪，跋涉不前，复改于二十五日进攻。杜松因大雪迷路，请缓师期。刘铤也以未谙地形，再请缓师。杨镐勃然大怒道：“国家养士，正为今日，若复临机推阻，有军法从事耳！”④杨镐只图侥幸取胜，置天时、地利、人心、敌情于不顾，限令明军四路兵马于三月初二会攻赫图阿拉。但是，四路明军出动之前，“师期已泄”⑤，作战企图已为后金细作侦知，因而努尔哈赤得以从容作出对策。
努尔哈赤探知明军四路进击的军事部署后，认为明军“南北二路皆山险，且远敌不能即至，宜先败其中路之兵”⑥，并决定采取“凭尔几路来，我只一路去”⑦的集中兵力、逐路击破的作战方针。努尔哈赤率八旗精兵六万人，再加上其它兵力共约十万人，集结于赫图阿拉附近，准备迎击来势汹汹的明军。二月二十九日，后金军发现刘铤军先头部队从宽甸北上，后又侦知杜松军出抚顺关东进。努尔哈赤判断：“明使我先见南路有兵者，诱我兵而南也；其由抚顺所西来者，必大兵也，急宜拒战。破此，则他路兵不足患矣。”⑧因此，只派五百人防守自宽甸来攻的刘綎先头部队，集中主力迎战杜松军。杜松是一个刚愎自用、有勇无谋的将官，他悬军深入，轻敌冒进。为了抢头功，他命令军卒不待舟筏，策马渡河，浑河流急，明军淹死的不计其数。三月初一，他驰至萨尔浒。其时，北路马林军始由开原出铁岭，叶赫军尚未行动，后金军砍树塞道阻滞，尚在途中；南路李如柏军，虽由清河堡出发，但行动迟缓，二月二十九日则刚出鸦鹘关；东路刘铤军虽于二月二十五日出宽甸，但因在凉马佃会朝鲜军，尚在马家口一带行进中。只有杜松所部“违期先时出一口”⑨，已进至萨尔浒。杜松分兵为二，以主力驻萨尔浒山下；自率万人进抵吉林崖（在萨尔浒东北），攻打界凡（在赫图阿拉西北铁背山上）城。
努尔哈赤命代善、皇太极率少数兵力援界凡，亲统八旗铁军冲向萨尔浒。明军用战车列阵，放火铳，发巨炮，炸弹爆发，血肉横飞。后金铁甲骑兵奋力冲击，在呐喊声中，狂扑明军萨尔浒大营。铁骑集中一点，攻陷方阵，突破战线，纵横驰突，一鼓作气，攻下了萨尔浒明军大营。紧接着，后金军又驰赴界凡。当时进攻界凡的杜松军，听到萨尔浒大营失陷的败报，军心已动摇，又遇到从吉林崖山下压过来的后金军，士气更加低落。杜松率官兵奋战数十余阵，企图占据山头，忽然大风扬尘，对面不见人，明军打起火把，从明击暗，铳炮打人丛林，对后金军杀伤甚微；后金军从暗击明，发无不中。后金军以数倍于杜松军的兵力四面围攻，杜松左右冲杀，矢尽力竭，落马而死，他率领的军队全军覆没。《清太祖高皇帝实录》记说：“明总兵杜松、王宣、赵梦麟等皆没于阵，横血流成渠，其旗帜、器械及士卒死者，蔽浑河而下，如流澌焉。”杜松贪功冒进，轻骑深入，不谙地形，舍长取短，终于遭致惨败，是必然的。
明军主力杜松部被歼灭后，努尔哈赤又乘胜挥戈北上，急攻驻守在尚间崖（在萨尔浒东北三十余里）的马林军。马林见杜松兵败，所部军哗，急忙转攻为守，形成“牛头阵”：马林亲自率军驻尚间崖，依山结成方阵，环营挖三层壕堑，壕外排列骑兵，骑兵外布枪炮、火器、壕内布列精兵。参将龚念遂在斡珲鄂漠结营。潘宗颜在飞芬山扎营，两营相距数里，成犄角形。马林自以为“牛头阵”既能互相救援，又能以战车和壕堑阻遏后金骑兵的突袭。但他消极防御，兵力分散，恰好给努尔哈赤提供可乘之机。三月初三，努尔哈赤集中兵力进攻龚念遂营。后金骑兵猛冲龚营一隅，突破缺口后，接着以步兵正面冲击，攻破明军车阵，龚念遂营破战死。
努尔哈赤在攻破龚念遂后，又率主力进攻尚间崖，马林率军迎战。两军短兵相接，骑兵横驰，正在酣战之际，主将马林怯战，策马先奔，副将麻岩战死，余众大溃，后金军夺占尚间崖。接着率兵击破潘宗颜部，潘宗颜营溃战死。叶赫军至开原中固城，闻马林兵败，大惊而遁。北路明军。除主将马林率数骑逃回开原外，全军皆没。
努尔哈赤击败马林军后，立即移兵南下，进攻宽甸路的刘铤军。刘铤治军向称严整，行则成阵，止则成营。炮车火器齐备，装备精良。努尔哈赤为全歼刘铤军，乃采取诱其速进，设伏聚歼的战术，事先设伏于距赫图阿拉东南约五十里的阿布达里冈，以五百名精骑诈充明杜松军赚诱刘铤速进。阿布达里冈一带，重峦叠嶂，山路险隘，刘铤督令兵马单列行进。后金军弥山盈谷，伏兵四起，首尾齐击，四围厮杀。刘铤力战，中流矢而死。朝鲜援兵被迫投降。
杨镐在沈阳，听到明军三路败报，急令清河路李如柏回军。李如柏怯懦蠢弱，出师晚，行动缓，仅进至虎拦冈（在清河堡东），还没有同后金军交锋，即接到回师命令。后金哨探二十人在巡逻中，发现李如柏退兵，发出冲击信号，明军以为后金主力发起进攻，惊恐溃逃，后金军乘势斩杀四十人，获马五十，明军自相践踏，死伤千余人。
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