义军连克重镇，诛杀贪官污吏，深得人心，也得到更多民众的响应。苏州石生，湖州归安县（今浙江吴兴）陆行儿，婺州兰溪县灵山峒（今浙江兰溪西南）朱言、吴邦，温州永嘉俞道安，永康县方岩山（今浙江永康东）陈十四等人，纷纷率领当地农民参加起义。台州仙居县吕师囊，越州剡县（今浙江嵊县西）裘日新（仇道人），衢州郑魔王等人领导当地摩尼教徒起兵响应，湖州（治今浙江吴兴）、常州（今属江苏）、秀州（治今浙江嘉兴）等地农民也聚集众人，准备攻打州县。一时间，反抗宋廷黑暗统治的浪潮迅勐高涨。
面对骤然壮大的农民起义军，赵佶一面下诏“罪己”，令撤销苏、杭造作局，停运花石纲，罢免朱劢父子兄弟官职。一面令童贯任江、淮、荆、浙等路宣抚使，谭稹为两浙路制置使，调集京畿禁军和驻淮东、荆湖北路的军队，以及陕西六路汉、蕃精兵，约20余万，南下镇压方腊起义军。宣和三年正月，童贯、谭稹统兵出发。临行前，赵佶亲自为童贯饯行，嘱咐道：“东面事尽付太傅，必有紧急，不得已，可径作御笔行下。”⑤童贯到达江南后，依赵佶事先的部置，派兵进驻金陵（今江苏南京）和镇江（今属江苏）两大重镇，扼守江防。而后分兵两路：东路由谭稹、王禀等统领，欲经苏州、秀州，进攻杭州；一路由刘延庆、刘镇等统领，自宣州（治今安徽宣城）直进歙州。两路宋军约定合师于睦州。赵佶随后又派郭仲苟、姚仲平另统一军南下浙东，以为接应后援。
方腊占据杭州后，未采纳太学生吕将的建议，先进兵江宁（今江苏南京），抢占长江天险，阻止宋军过江增援，而是将主力调集到南面，进攻婺州、衙州。这一战略上的失误，给宋军的大举进剿提供了乘虚而人的有利时机，而义军自举兵以来在战场上的主动权亦由此而丧失。正值童贯统兵南下之时，方腊也正分兵南征北伐。北伐义军兵分两路：东路由方七佛领8万义军，一举攻克崇德县，进围秀州，又派一支队伍进入湖州境内。秀州统军王子武据城顽抗，义军攻城不下。正在激战之时，王禀所率东路军亦进到秀州城下。方七佛腹背受敌，他仍指挥义军于秀州旷野上与数倍于己的宋军拼死厮杀，方七佛身负重伤，所部9000余人阵亡，最后突围退守杭州城。西路由八大王率领，由歙州向江宁进发。二月初，连克宣州宁国县（今安徽宁国西南）、旌德县，进围广德军（今安徽广德）。宋西路军总指挥刘延庆令刘镇移军广德救援，令杨可世率兵进驻宣州，以阻止义军北上。八天王率义军阻击杨可世所部，终因寡不敌众，3000义军阵亡，旌德县复为宋军占据。随后义军又遭刘镇所部围击，战败，宁国县城亦为宋军占据。宋军随即缩小对杭州的包围圈。
在此之前，方腊率领义军主力南征，相继攻陷婺州（治今浙江金华）及开化、江山、常山等县。郑魔王统领一支义军进攻衢州，守城将领韩起弃城出逃，知州彭汝方被斩，衢州为义军占领。另一支义军队伍由洪载率领，亦攻占处州（治今浙江丽水西）。正当起义军节节胜利之时，方腊得知宋军大举进攻杭州，急令义军回师救援。义军将领吕将认为南线兵力分散，大部主力未及撤回，建议暂时放弃杭州城，而发兵直进宋军后方的金陵，再寻机攻取杭州。方腊仍未采纳建议，却与方七佛等率领义军坚守城池。
二月，宋军在完成对杭州城酌包围和进攻的布置之后，开始发起勐攻。初七日，义军首先于城北的清河堰阻击宋军的进攻。宋军轮番攻击，双方激战六天六夜，义军伤亡惨重。城中粮尽，难以固守，义军只得突围转移。方七佛领2万义军留于城中掩护方腊及其他义军出城，他与宋军直杀至深夜，又下令焚烧城中的官府、道观、寺庙、学宫等，最后突围出城时，仅存千余人。宋军实际得到的仅是一座空城。
起义军撤出杭州后，仍坚持在杭州以南地区抗击宋军。三月初，义军试图扭转局面，突然回师攻打杭州，但在宋军的反扑下，再度失利，方腊见久战未捷，遂转移睦州。三月中旬，宋军将领杨可世、刘镇各统所部合击由八大王统领的西路义军，义军不敌，被迫放弃歙州。随后，八大王又于歙州潘村指挥万余义军迎击宋军，又派万余义军绕到宋军后方出击，以夹击两支敌军。战斗异常激烈，至半夜，义军力不能支，后撤，1500余名将士阵亡。次日，义军又偷袭宁国县城，再次失利。至此，义军的西路军已无力抗击宋军，步步退守。宋军紧追不舍。
王禀占领杭州后，于三月初十自杭州向西进剿，连续攻占富阳、桐庐、睦州。是月底，宋廷再派刘光世率鄜延兵、张恩正率河东兵、姚平仲率泾原兵增援。四月初一，刘光世部进攻衢州，郑魔王统万余义军与宋军激战，2300多名义军将士阵亡，郑魔王被俘，衢州城陷落。初七日，刘光世再领兵东进婺州。自衢州退出酌义军乘城中宋军主力东进之机，发动反攻。守城将领叶处厚落水身亡，义军攻入城中。刘光世急速回师，衢州城重新落入宋军手中。十七日，宋军攻陷婺州。十九日，王禀指挥宋军攻占起义军的最后一个据点——青溪县。方腊被迫退守帮源洞。
宋东路军紧随义军之后，追至帮源。四月下旬，童贯又调集西路军，层层包围帮源洞山区，总兵力达20余万。此时方腊领导的农民起义军也有20多万人，他们凭借险要的地势，四下设置陷阱和埋伏，准备殊死抵抗。宋军曾向门岭发起过攻击，但未能奏效。刘镇又领精锐自小路偷袭门岭。门岭失守，帮源洞被打开了一个门户。二十四日晨，宋军以“纵火为号”，分别由刘镇、王禀率部从两个方向进攻帮源洞。义军顽强抵抗，从清晨一直激战到深夜，有万余名义军战死，方腊退守到一个石洞中。二十六日，在原里正方有常之子方庚等人的带领下，宋军校韩世忠率一支人马勐攻义军据守的石洞。八大王指挥义军与宋兵殊死搏斗，7万多将士先后牺牲，方腊及其妻邵氏，子方毫、（二太子），丞相方肥，以及八大王等首领先后被俘，被解往杭州，又押解到都城开封。八月二十四日，方腊父子遭杀害。帮源洞攻破后，宋军对俘虏的义军将士及家属进行了残酷的大屠杀，死者无计。
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