至正十一年（公元1351年）四月，脱脱决定修治黄河，他任命贾鲁为工部尚书兼河防使，征发黄河沿岸15万民工和庐州（今合肥市）两万戍卒充当劳役，人们在监工的皮鞭下出苦力，衣不蔽体，食不果腹，怨恨、愤怒的气氛笼罩着治河工地，终于引发了“红巾军”起义。
元顺帝调了几千名官兵前往镇压起义军，元军开赴前线后，主帅只顾饮酒作乐，士兵们则乘机抢掠，与红巾军刚一交战，主帅扬鞭高喊：“阿卜！阿卜！”（快跑！快跑）回马便逃，元军不战而败。
脱脱自误脱脱这时候变得奸诈狡黠，他不仅向元顺帝隐瞒事情真相，而且每当朝中商讨军事，他一概不让汉人官员参预。
这时候，红巾军迅速发展，各地纷纷响应，以致义军遍布大江南北。后来，红巾军形成两大分支。
北方红巾军以刘福通、郭子兴等人的队伍为主，南方红巾军由彭莹玉、徐寿辉等人发动和领导。至正十一年（公元1351年）十月，南方红巾军攻占薪水（今湖北浠水），徐寿辉称帝，建国号为“天完”，“天完”就是压倒“大元”的意思，其势力逐渐发展到两湖、安徽、江浙、福建、广西等地。
脱脱见带兵镇压义军的弟弟吃了败仗，怕皇帝知道了怪罪下来，于己不利，所以不在皇帝面前提及红巾军起兵主事。可是纸里包不住火，一个名叫哈麻的近侍官员向元顺帝告了脱脱一状：元顺帝闻知天下大乱，而自己还蒙在鼓里，急忙召见脱脱，气愤地责备他说：“你曾说天下太平无事，现在红巾军遍及半个国土，你丞相有什么计策对付？”脱脱吓得瑟瑟发抖。
一代贤相终有已时脱脱膺命出兵高邮以后，哈麻凭着三寸不烂之舌，博得了元顺帝的信任，傲了中书平章政事，弟弟雪雪也任了高官。
之后，哈麻告诉奇氏和爱猷识里达腊说，脱脱与其弟也先帖木儿拖延立嗣，有不轨之举。其实，在至正十三年（公元1353年）六月，元顺帝已立爱猷识里达腊为皇太子，哈麻此举别具用心，奇氏和爱猷识里达腊心领神会，指使监察御史三次上奏元顺帝，指责脱脱出师三个月，空耗大量人力财力，毫无战功可言，请求罢免脱脱。
元顺帝听信了该言，派使臣急赴军中下诏，以脱脱“劳师耗财，坐视寇盗”为借口，削除他的军权和官爵，将他贬居淮安（路治在今江苏准安县），改派河南行省，左丞相太不花、中书平章月阔察儿、知枢密院事雪雪代替脱脱任前线指挥。
消息传开，军心大乱，脱脱的心腹龚伯遂对脱脱说：“将在外，君命有所不受！”劝他不奉圣旨，待攻下高邮，小人谗言自会大白干天下。脱脱摇了摇头，说：“天子召我而我不从，这是与天子作对，君臣之分何在？”说完，骑马向北奔去，百万大军失去主帅，顿时溃散，使走投无路的红巾军抓住战机，反败为胜。
至正十五年（公元1355年）三月，元顺帝再下诏书，将脱脱流放到云南大理，其弟也先帖木儿流放于四川，脱脱的两个儿子也因此受到牵连，分别被放逐兰州、肃州。是年十二月，哈麻假托元顺帝之命，派人毒死了脱脱。
元顺帝不辨是非，临阵易帅，使元朝军队功亏一篑，从此，元朝失去了原有的军事优势，而高邮之战却成为元末农民起义由衰入盛的转折点。落日帝国元朝，这个强盛的、征服过几乎整个亚欧大陆的超级王国也走上了一条衰亡的不归路。
剥削加重随着蒙古族统治者封建化程度的逐步加深，他们利用土地的剥削也日益加重。如武宗时一个蒙古大臣占江南田1230顷，每年收租50万石，平均每亩收租高达4石。利之所在，贵族们都趋之若鹜，他们往往采取包税制形式，争着承包政府的官田，然后分租给佃户耕种，从中进行剥削。南方汉族地主对佃户的剥削，和蒙古贵族相比也毫不逊色。南宋亡后，元世祖有意识地把江南地主经济保全下来，因而江南地主对农民一直没有放松过控制和剥削。他们任意奴役佃客家属，干预“佃客男女婚姻”，甚至将佃客随田佃卖。
沉重的徭役也集中在贫苦劳动者身上。据记载，当时“浙右病于徭役，民充坊里正者皆破其家”。在赋税和徭役的双重盘剥下，广大劳动人民一遇灾荒，就只能流亡了。列为一二等的蒙古、色目人中的广大下层劳动者，同样遭受残酷的封建奴役和压榨。沉重的赋税、军役和站役，加上大封建主之间频繁的内讧和战争，官吏们的贪暴，以及自然灾害的袭击，使脆弱的蒙古、色目劳动者个体经济受到严重摧残，不断破产。关于蒙古人被卖给色目、汉人、南人为奴婢的记载，也是史不绝书。至治二年（公元1322年），元政府为了收容赎回被卖为奴的蒙古子女，成立了宗仁卫。到公元1323年正月，仅这一处收容的人数就“额足万户”。
统治腐朽元朝统治集团的骄奢淫逸，在其后期是十分惊人的。每一新帝即位，赏赐贵族们的金银钞币，都在数百万锭以上，田地的赐与也动辄千顷。如顺帝赐丞相伯颜田地，一次就达五千顷。他还花费大量财物于迷信活动，挥霍浪费，国库为之枯竭。当时各级官吏都贪污勒索，巧立名目。如有拜见钱、撒花钱、追节钱、生日钱等。政府卖官鬻爵，高下有价。到了后期，就更加腐败了。
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