屈出律篡夺西辽政权后，将军队派往伊斯兰地区，对穆斯林臣民横征暴敛，残酷镇压。为了维持其残暴的统治，又令士兵强行住进百姓家，进行严密的控制、监视，激起境内人民的普遍不满。尤其不能容忍的是他强迫穆斯林改信基督教或佛教，杀害伊斯兰学者。
哲别利用穆斯林的不满情绪，宣布“人人均可信仰自己的宗教，遵守自己的教规”⑥。蒙古军队在穆斯林地区除了屈出律之外，什么东西都不要，因而穆斯林将他们视为解放者，他们纷纷杀死住进居民家中的西辽士兵，配合哲别的军队。屈出律在可失哈耳（又作喀什喀尔，今新疆喀什）听到蒙古军到来的消息，不待交锋便匆匆逃走。蒙古军跟踪追至巴达哈伤山中，在当地猎人的帮助、配合下，俘获并处死了他。
与此同时，速不台的军队尾追蔑儿乞残众至钦察草原，在咸海北消灭了他们。摩诃末得知蒙古军队进入钦察草原的消息后，也发兵自毡的（今哈萨克斯坦克齐尔·奥尔达东南，锡尔河北岸）北进，与蒙古军相遇，蒙古军避而不战。他们说：“成吉思汗没有让我们同算端花剌子模王交战，我们是为了别的事来的。”⑦但花剌子模军队并没有因此停止进攻，于是蒙古军被迫应战，并打败了花剌子模军，摩诃末在其子札兰丁的援救下才脱离了险境。东西两强业已交兵，且中间已经没有了任何缓冲地带。当速不台报告了与花剌子模军队交战的情况后，成吉思汗便开始部署西征。
他以幼弟斡惕赤斤留守蒙古地区，将与金朝作战的任务交给了左手万户木华黎。举领诸子、诸那颜，调动了大部分蒙古军队和西夏的河西军、新近自金归降的汉军、契丹军等，大约二十万兵力，于1219年开始了对花剌子模的“讨伐”，这就是成吉思汗的西征。也是蒙古军队的首次西征。
太祖十四年（1219）夏，成吉思汗驻扎于也儿的石河。六月，大军祭旗出师，途经海押立时，哈剌鲁阿尔恩兰汗和畏兀儿高昌王亦都护也率师加入，前往助战。大军的第一个进攻目标就是讹答剌。当蒙古西征军将讹答剌城团团包围后，成吉思汗开始调兵遣将：他派长子术赤率数万兵将沿忽章河（锡尔河）进兵毡的；留察合台、窝阔台攻取讹答剌；命阿剌黑那颜率军南下攻取别纳客忒（今乌兹别克共和国塔什干南，锡尔河北岸）、忽毡（今乌兹别克共和国列宁纳巴德）；自己与幼子拖雷率主力渡锡尔河，穿越沙漠，直趋不花剌。
讹答剌城守将亦难赤作了充分的迎战准备，进行了顽强的抵抗。在蒙古军猛烈进攻下，坚守了五个月，外城终被攻破。亦难赤知道自己不会被宽宥，不肯投降。又率残众退守内城，一个月后，终因众寡不敌，守军全部战死。因为成吉思汗命令必须生擒亦难赤，故使他得以战斗到最后被俘。由于城中军民的顽强抵抗，蒙古军也有很大伤亡，城破后，蒙古军大肆杀掠，将城夷为平地。而将刀下余生的庶民和工匠收入军中服役。亦难赤被送到成吉思汗军前，处以死刑。
术赤军在向毡的进军时，首先占领了昔格纳黑（又译作速格纳黑、速黑纳黑，今哈萨克斯坦契伊利东南，锡尔河北岸）。进攻昔格纳黑前，蒙古军先派出了一名前此来归的穆斯林哈散哈只（忽辛·哈只）为使者，要求居民归降。然而居民不肯投降，并杀死了劝降使者。于是蒙古军从早至晚轮番作战，经七昼夜的猛攻，占领了该城。为给哈散哈只复仇，蒙古军对昔格纳黑也进行了屠杀和掠夺，并命哈散哈只的儿子管理该城。
蒙古军自昔格纳黑出发，向讹迹邗和巴耳赤邗（又作八儿真，在昔格纳黑西北）进军，由于当地居民没有组织抵抗，因而也没有遭到屠城的厄运。然后，他们继续向毡的方向进军，攻占了毡的南部城镇额失纳思（也译作阿失纳思，在锡尔河左岸）。锡尔河沿岸城镇相继失守的消息传到毡的，当地守军及其将领弃城逃往花剌子模，居民虽曾自动组织抵抗，但因缺乏作战经验，该城很快又破陷。蒙古军将居民驱赶到城外，掠夺了城中财物，处死了组织抵抗的人，任命早年归附的穆斯林阿里火者治理该城。接着，他们又遣将西进，攻取养吉干（今哈萨克斯坦诺沃卡札林斯克南，锡尔河左岸，咸海东）。至此，锡尔河下游诸城尽被蒙古军占领。术赤驻营锡尔河以北的哈剌忽木。
阿剃黑那颜率军围攻别纳克忒三昼夜，守军乞降。劫后余生的居民除工匠外，都被编入军籍。之后，蒙古军向忽毡进发，忽毡守将帖木尔灭里在河中岛上修筑坚固的城堡，率领精锐固守在岛上，不断袭击蒙古军。成吉思汗不断从讹答剌、不花剌、撒麻尔干（撒马尔罕）等地派兵增援，在蒙古军队的强大攻势威逼下，帖木尔灭里乘船向锡尔河下游撤退。得知蒙古军已经组织兵力阻截后，他舍舟登陆，边战边退，部众损失殆尽，他只身逃往玉龙杰赤，会见算端。蒙古军攻下忽毡，进而占领费尔干那地区。
成吉思汗和拖雷率领蒙古军主力渡过锡尔河进军河中。他们派遣穆斯林使者先进入沿途城镇、堡寨劝降，对主动归降的城镇，或将其青壮年编入军队从征，或令其依原来的标准向蒙古军缴纳贡赋，而城中居民们的财富，则照例被蒙古军队抄掠一空。1220年3月，成吉思汗抵达不花剌。守将率领部分军队逃走，被蒙古军尾追击败。城中教长、绅士献城投降。成吉思汗入城，在清真寺举行了庆功宴会，蒙古军打开仓库，用谷物喂马，将古兰经从箱子里倒出，用装经书的箱子作马槽，伊斯兰教的首领、学者博士、贵族在蒙古的监督下为蒙古军将看管马匹。宴会后出城，令百姓聚集在城外，成吉思汗向他们宣布了算端的罪行，称自己是“上帝之鞭”，是上帝以此降罪于该国之人。他们要求城中的富人交出他们埋藏于地下的财富，而地上的财富则可由军队自取。由于内城仍有军民坚守，蒙古军在掠夺、勒索后，纵火焚烧了人民的房屋，以孤立内城守军，然后又驱赶不花剌人攻打内堡。经过几天激烈的战斗，内城守军再也无力抵抗了，内城被攻破。居民中的丁壮被强征从军，往攻撒马尔罕，老弱妇孺逃往乡下，不花剌这座昔日繁荣的城市遂变为“平坦的原野”。
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