刘福通遣将赵明达北攻嵩、许、邓、洛，自孟津渡河至怀庆，河北大震。察罕帖木儿进战，北上的红巾军战败。十二月，答失八都鲁又败刘福通于太康，进围亳州，韩林儿避兵于安丰（今安徽寿县）。
十六年（宋龙凤二年，1356）三月，刘福通进兵亳州，“答失八都鲁父子与刘福通对敌，自巳至酉，大战数合，答失八都鲁坠马，孛罗帖木儿（答失八都鲁之子——引者注）扶令上马先还，自持弓矢连发以毙追者，夜三更步回营中。十月，移驻陈留”。⑩九月，为了减轻元军对都城亳州的军事压力，扩大战果，刘福通遣将李武、崔德进兵陕西，毛贵人山东。李、崔破潼关，元参知政事迹律杰战死。
十七年（宋凤三年，1357），由于毛贵在山东战果辉煌，刘福通进一步决定大举北伐。宋北伐军兵分三路：以毛贵为主力，由东路进攻大都，关先生，破头潘为中路绕道山西，转攻河北，与东路配合包围大都；派白不信、大刀敖、李喜喜至陕西。增援李武、崔德。旗联大书：“虎贲三千，直抵幽燕之地；龙飞九五，重开大宋之天”。表示了灭亡元朝的决心。
李武、崔德取潼关后，连克陕州（今河南三门峡市）、虢州（今河南灵宝），扼崤函，将入陕。察罕帖木儿、李思齐奉调前往追击，李、崔率军至平陆（今山西平陆西南）、安邑（今山西运城东北），被察罕帖木儿击败，队伍溃散。不久，他们又重新聚集，占领商州（今陕西商县），攻武关，夺七盘，下蓝田，趋长安，前锋直抵霸上，陕西省台告急。察罕帖木儿率众入关，长驱而前，红巾军失利，改走南山，入兴元。十月，白不信、大刀敖、李喜喜等下兴元，入凤翔。又为察罕帖木儿、李思齐所败，走入四川，李喜喜所部后来投奔了陈友谅。留在陕、甘的李武、崔德于龙凤六年（至正二十年，1360）攻占了宁夏路（今宁夏银川）、灵州（今宁夏灵武南）等地，六年（至正二十一年，1361），投降李思齐。
毛贵入山东后，下胶州（今山东胶县），杀佥枢密院事脱欢，克莱州（今山东掖县），杀山东宣慰副使释嘉讷。占领益都路，益王买奴逃遁，山东行枢密知院张俊投井死。
迅速占领了山东大部郡邑。三月。下滨州（今山东滨县），进逼济南。朝廷急命湖广行省左丞相太不花、知枢密院事孛兰奚和同佥淮南行枢密院事董抟霄往援。时红巾军大集，“自南山来攻济南，望之两山皆赤”。抟霄等设伏涧上，先以数十骑前往挑战，红巾军中伏失利。泰安红巾军前往支援，也为抟霄所败，遂放弃济南。四月，攻占莒州（今山东莒县）。七月，元镇守黄河义军万户田丰响应毛贵，攻克济宁路（今山东巨野）、濮州（今山东鄄城北）。冬，棣州的元义军千户余宝也杀知枢密院事宝童，响应红巾军。
龙凤四年（至正十八年，1358）正月，田丰攻占元朝南北漕运的枢纽——东平路（今山东东平），元朝南北漕运中断。二月，毛贵下清（今河北青县）、沧（今河北沧州市），进据长芦（沧州）。不久，攻占济南路，元守将爱的战死。
毛贵在山东修城池，“立宾兴院，选用故宫，以姬宗周等分守诸路；又于莱州立三百六十屯田，每屯相去三十里，造大车百辆，以挽运粮储，官民田十止收二分，冬则陆运，夏则水运”。在军事上节节胜利的情况下，重视发展生产，建立巩固的根据地。接着，他挥师北上。由河间趋直沽，犯漷州，至枣林，逼畿甸，枢密副使达国珍战死。元廷中外骇惧，咸议迁都。独左丞相太平坚持固守。同知枢密院事刘哈剌不花奉命出城拒敌，与红巾军战于柳林，毛贵军，失利，退回济南。龙凤五年（元至正十九年，1359），毛贵被部将赵君用杀害，毛贵部下续继祖又杀死赵君用。在内部互相残杀中，山东红巾军势力削弱。至正十一年，察罕帖木儿向山东反攻，夺回了山东部分州县，招降了田丰、余宝等，山东又被元朝势力所控制。
北伐中路军于龙凤三年。（至正十七年，1257）入太行，取陵川（今属山西），克高平（今属山西），占领潞州（今山西长治），进攻河东重镇冀宁路（今山西太原）。由于受到察罕帖木儿的重兵阻截，退回太行。
四年春，毛贵遣部将王士诚、续继祖自益都出兵进攻怀庆，杀怀庆路总管王得贞；王士诚攻占晋宁路（今山西临汾），杀总管杜赛因不花。中路军势力大增，遂兵分两路，分别、自绛州（今山西新绛）、沁州（今山西沁县）出发，进攻晋宁、大同。
围攻大都的东路军撤退后，察罕帖木儿抽调大量兵力西向对付中路。六月，关先生攻克辽州（今山西左权）。九月，东向进攻保定、定州，不克，再入山西，到达晋北。十月，占领大同、兴和。十二月，攻克上都，焚毁了上都宫阙；占领全宁路（今内蒙古赤峰市翁牛特旗），焚毁鲁王宫府；夺取辽阳路，杀懿州总管吕震，并以此为根据地，向高丽进攻。五年十一月，前锋渡鸭绿江，十二月，攻占义州、西京（今朝鲜平壤）等地。七年，因战事不利，退回辽阳，关先生、沙刘二战死，破头潘被俘。余众退回山东后降元。
在三路北伐的同时，刘福通北上攻汴梁。先后攻克大名路、卫辉路，形成了对汴梁的包围。元朝遣答失八都鲁、知枢密院事达理麻失里迎战，屡为红巾军所败，龙凤三年，答失八都鲁死，其子孛罗帖木儿袭职，领兵退驻井陉（今河北井陉西）。
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