由于他原本就不想自得天下，因而也就不思进取。从至正十七年（1357）起，张士诚所据江阴（今属江苏）、长兴（今属浙江）等战略要害地点先后被朱元璋夺去。他的势力从此不得再向外进一步伸张。他倒好像不太在乎，趁朱元璋要先对付陈友谅，张士诚从元政府那里讨到一个“太尉”的头衔，安心做他的土皇帝。直到至正二十三年（1263），也就是朱元璋与陈友谅会战鄱阳湖的那一年，他想要封“吴王”，元廷不答后，这才重新反元，自封吴王，同时停止向大都发运漕粮。翌年，朱元璋也称吴王，并开始着手准备攻灭张士诚。
龙凤十一年（1365）八月，朱元璋以徐达、常遇春领兵20万，东攻张士诚。徐达等先取苏北、淮东诸城。次年五月，朱军略地浙西，十一月围攻平江。朱军筑长围将平江困死，架三层木塔觇视城内。并于每层置弓弩火铳，又用“襄阳炮”轰击城墙。这时候，平江已变作一座孤城。张士诚被围在里面，粮草日少，突围又不成。他的灭亡不过是时间问题。
龙凤十二年（1366）十二月，张士诚既然已成瓮中之鳖，朱元璋需要除却他最后的一块心病了。定鼎的形势越来越成熟，可是滁州的小明王、刘福通这一对君臣当如何处置？当初出援安丰前刘伯温提出的问题，现在已再也无法回避。朱元璋终于下定了决心。
于是，他派心腹廖永忠到滁州，假意具舟揖迎小明王君臣去应天。船队沿清流水而下，在进入长江口的瓜步，廖永忠下毒手将韩林儿和刘福通沉于江中。朱元璋公开宣布的消息，则是二人乘坐的船只在瓜步“遇风浪，掀舟没，刘太保（指刘福通）、小明王俱亡”。龙凤政权由于这个自然事故而自然消亡。因此朱元璋称明年（1367）为“吴元年”。这一年是丁未羊年。据说当时民间流传“但看羊儿年，便是吴家国”的谶言。假如不是后来的追加附会，那么它一定是早已安下此心的朱元璋指使人暗中散布的。洪武八年（1375），廖永忠因“越制”被杀。朱元璋叫他的十七子朱权在承旨编成的《通鉴博论》中写下“廖永忠沉韩林儿于瓜步。大明恶永忠之不义，后赐死”一句，把沉杀小明王的责任全部推到已无法自辩的廖永忠身上。
张士诚固守平江城长达11个月。吴元年（1367）九月，城破。张士诚率卒巷战，最后没有人再肯为他卖命。他放火烧死家眷，自杀未遂，被俘获，送到应天。朱元璋与他讲话，他一语不肯吐。丞相李善长来问，被他骂了一顿。朱元璋大怒，下令将他打“御仗”四十，乃死（一说命其自杀）。
削平陈友谅和张士诚以后，南方的其他割据势力都已难与朱元璋相抗。为了克定大业，北伐元政权于是提上议事的日程。
在灭亡前的最后十多年里，元政权朝政的昏暗腐败达到无以复加的程度。只是因为中国版图扩大，除了中央政府以外，任何势力都很难有效地动员起全国性的行动，所以它得以如百足之虫，死而不僵，竟然又拖过了十几年的时日。
元顺帝可以说是中国历史上典型的“半世明君半世昏”的皇帝。脱脱罢相（1354）以后，他很快便不理朝政，整天陶醉在两件事情上。一是自己设计、打造精致巧妙的“龙舟”、“宫漏”，自己画图样做宫殿模型，一尺来高，门窗楹梁，一色俱全，做好了就叫工匠按式样仿造，京师中称他“鲁班天子”。二是自从学会了权相哈麻引“西番僧”传授的“大喜乐”，就是把藏传佛教高僧“男女双修”的修炼方法（后在宗喀巴改革时被禁止）变成宣淫纵欲的游戏，与朝中10个亲信和众多打扮成“天魔”的宫女鬼混，以昼继夜，寻欢作乐。皇太子想夺位自帝；顺帝也有自己的支持者，宫廷中分裂成两个党派。两派分别勾结在北方靠“义军”起家、为争夺地盘互相攻伐不已的军阀集团。朝中的党争和朝外的军阀混战结合在一起，把元朝政治搅得乌烟瘴气。
古代风景画鉴赏吴元年（至正二十七年，1367），朱元璋在派兵扫荡南方残余割据势力和元朝守军的同时，命徐达、常遇春帅师25万北伐。朱元璋在发表的北伐檄文中称：“予本淮右布衣，因天下大乱，为众所推。率师渡江，居金陵形势之地，等长江天堑之险，今十有三年。”檄文称韩林儿为“妖人”，表明他已经同龙凤政权完全划清界限。因此想一笔勾销过去15年中他从红巾军的小兵变成龙凤政权的吴国公、吴王的那段历史。
从吴元年十月开始的北伐，基本上按朱元璋的预定部署渐次实施。主力渡淮北进，“先取山东，撤其屏蔽”。经三个多月的征战，朱军完全控制了山东局势。
到这一年年底，山东已大体平定。朱元璋决定正式称帝，他的左右，自然也早就在巴望做天朝将相了。因此，按规矩由群臣“劝进”三次之后，朱元璋于来年正月即皇帝位，改国号为明。这一年就是洪武元年（1368）。
洪武元年三月，明军由山东“旋师河南，断其羽翼”。兵马分两路征进。一路经由归德（今河南商丘）趋许州（今河南许昌），与先前派出的由襄阳东北进的偏师会合，从南面包抄汴粱。另一路由郓城（今属山东）西南行，渡黄河而至陈桥，从北面进逼汴梁。汴梁不战而降。明师西进至洛水（今洛河），在这里打败元军，洛阳降。明偏师驰克陕州（在今河南三门峡西），西扼潼关，切断关中军阀李思齐入援中原的孔道。不出两个月，河南全境略定。五月，朱元璋亲莅汴梁与诸将会商，最终确定进兵大都的具体方略。
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