推翻更始政权后，樊崇本该一鼓作气消灭剩余绿林军，但是他却急于论功行赏以至于贻误战机，没有占领战略要地，这给刘秀的后来居上创造了机会。
刘秀听说更始帝被杀，立即派将军邓禹率精兵两万向关中一带进发，选定北据太行山、南临黄河、地势险要、财物富实的河内郡作为大本营。他任命文武兼备的寇恂为河内太守，冠以“行大将军事”的御号。他向寇恂交代任务说：“从前汉高祖与项羽争天下，把萧何留在关中，现在我让你留在河内。你的任务，是像当年的萧何那样做好后勤工作，训练士兵和战马，阻挡其他军队到这块地盘上来。”
处理好前线，刘秀又在孟津部署重兵，准备拿下洛阳。一切准备好之后，刘秀打道回府。一路上，将领们纷纷给刘秀建议，要他称皇帝，刘秀拒绝几次后，将军耿纯强烈建议他称帝，但低调的刘秀始终只是答应“会考虑”。到了高县，刘秀召回在洛阳前线作战的将军冯异，向他询问天下形势。冯异是当时刘秀最亲密的伙伴，陪同刘秀度过了很多艰难的时刻，他经常劝刘秀做争夺天下的思想准备。冯异不争功名，但他对刘秀忠心耿耿，因此刘秀才召他来询问。冯异回来后告诉刘秀，更始皇帝的败局已定，宗庙社稷的问题就看大王你了。于是，公元25年，刘秀在鄙城（今河北省柏乡县北）筑起坛台于六月初六登台祭告天地众神，当了皇帝，改元建武。
此时的汉朝四分五裂，出现了“帝王满天下”的情形。除了被杀死的更始皇帝刘玄之外，还有赤眉军所立的刘盆子皇帝、东方皇帝刘永、蜀中皇帝公孙述、舒城皇帝李宪、匈奴立的皇帝卢芳、燕王彭宠、齐王张步、海西王董宪、楚黎王秦丰等。这些人各据一方，自立为王，互相攻城略地，战争频繁，连年战火令老百姓苦不堪言。
这边赤眉军进攻长安后，遭到了关中地区地主豪强的反抗，使长安粮食供应出现了短缺，赤眉军没有采取严厉措施打击豪强获取军粮，无奈转移甘肃一带，后遭遇大雪，许多士兵冻死，又遭到西州大将军隗嚣的袭击，无奈返回长安。当时长安又发生了大饥荒，二十万赤眉军继续向东进发，在河南渑池遭遇刘秀军，随即展开了一场大战。大将冯异为了迷惑赤眉军，让手下的将领们也把眉毛都染红，然后埋伏下来，这招果然有效，赤眉军被杀了个措手不及。随后，赤眉军与冯异在“崤底”这个地方打了一战，最终战败投降。
打败赤眉军就等于消灭了主要竞争对手，刘秀把目标转向其他的零散势力。首先是东边的刘永，更始帝刘玄上台后，刘永被立为梁王，后来他自封为帝，以睢阳作为京城，占据着青州、徐州一带二十八个城，封山东的张步、苏北的董宪、庐江的李宪等人为大将军。刘秀于公元26年夏，命盖延率军征讨。一年后，刘永大败，后被刘秀手下将领所杀。
接下来是北方的渔阳太守彭宠，此人原为刘秀部下，后反叛，自立为燕王，占据着蓟城、右北平的上谷等县，北边联络匈奴，南边联络张步，势力范围不断扩大。刘秀决定亲自征讨，后经劝说，改为派朱祐、耿龛等率兵北进，于公元29年平息了彭宠的叛乱，北方局势安定下来。
接着，各个大大小小的“皇帝”们也相继被灭，只剩下“三大势力”——蜀中皇帝公孙述、五郡大将军窦融、西州大将军隗嚣，他们与刘秀势均力敌，有平分天下之势。
公孙述占据益州（今四川、贵州、云南等），资源丰富，地势险恶；加上他经营多年，势力最为强大。为了孤立公孙述，光武帝决定拉拢窦融、隗嚣。他先派人去联络隗嚣，可隗嚣早有打算，他想自己做皇帝，不仅没有听从刘秀的建议，而且还派人去跟窦融联络，劝他也自立为王，他们还同公孙述联合起来，共同对付刘秀。刘秀得知后，立即派人给窦融送了一封信，信中说：“将军日前的地位举足轻重，有人主张分割天下，像战国时期那样，各自为王。要知道，汉朝的土地即使可以分的话，汉朝的老百姓也是不能分的。将军如果能从大局出发，上为国家出力，下为百姓着想，我将非常感激！”这封情真意切的信打动了窦融，不久，窦融率部投降，刘秀随即派兵征伐隗嚣。隗嚣大败，于公元31年春病饿而死。汉军乘机收复了陇右（今甘肃六盘山以西）地区。
收复陇右地区以后，刘秀集中优势兵力，全力与蜀中皇帝公孙述死磕。刘秀本人亲自带兵征讨，大将军岑彭指挥军队，连连击败公孙述的军队，夺下不少城池，公孙述很快处于孤立无援的境地。刘秀又命广平侯吴汉进攻成都，结果公孙述惨败，受重伤而死，蜀中势力被消灭。
此时的刘秀已经四十三岁，从二十八岁起兵，经历十五年戎马征战，终于结束了自新朝政权被灭后豪强割据的局面，使汉朝再一次走向了统一。
云台二十八将
刘秀是开国皇帝里善于用人也善于打仗的代表人物，他才兼文武，豁达大度，知人善任，审时度势，迎难而上，在中国历史创造了“光武中兴”的盛世。在刘秀重建汉室的过程中，首先得到了来自家庭的支持，他的本家、舅家和姻亲全家齐动员，除此之外还有一大批文人墨客、草根豪杰、基层官吏、同窗好友蜂拥而至。他们为刘秀统一汉朝立下了汗马功劳，对这些跟随自己出生入死的开国功臣，刘秀在登基之前就不断地对他们赐爵封侯。只是刚开始是零星地进行，一个一个加封。史书记载，在刘秀成帝后的第二年，也就是公元26年才进行了第一次大批量的封侯。这一次，他大规模地“封功臣皆为列侯，大国四县，余各有差”。《东观汉记校注·世祖光武皇帝》明确记载：光武功臣邓禹等二十八人皆为侯，封余功臣一百八十九人。
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