459—488年，皮洛士（弗鲁士）和巴拉什统治期 皮洛士（459—484年在位）在白匈奴的帮助下，推翻并杀死了他的弟弟霍尔米兹德三世。他登基后不久，就同他从前的盟友白匈奴发生冲突，开始了一场给波斯带来深重灾难的战争。464—468年，白匈奴人对大夏以及萨珊帝国的其他东部地区进行残酷的蹂躏。481年，在对白匈奴人（也可能是生活在里海以东地区的贵霜人）进行了沉重打击之后，皮洛士准备进行一次大规模的远征，收复丧失的东部省区。484年他率领一支庞大的军队向东推进，但可能是在沙漠地区迷失了方向，落入了白匈奴人的手中，他本人以及他的整个军队全部被歼。他的另一个兄弟巴拉什（484—488年在位）继位。巴拉什登基后，同意停止迫害基督教徒，因而平息了从481年开始的亚美尼亚地区基督教徒的反抗。在他统治期间，大部分时间都在同他的另一个兄弟扎勒赫争战。此时白匈奴人已经对这个王国形成了严重的威胁，而巴拉什无法阻止白匈奴人的入侵，因此被废黜。
488—531年，喀瓦德统治期 喀瓦德是巴拉什的侄子。开始时，他同白匈奴的作战还不如他的父亲或叔父，总是败多胜少。496—499年期间，他被暂时废黜，流亡到白匈奴居住的地区寻求避难。他的兄弟迦马斯普（496—499年在位）登基。喀瓦德恢复王位以后，要求东罗马能给予资助，但遭到东罗马皇帝阿那斯塔西乌斯的拒绝，于是他同白匈奴人结盟，在502—506年间发动了一场同罗马的战争（参见第七章→欧洲地中海→东罗马帝国→帝国处于守势）。这场战争双方不分胜负，505年当匈奴入侵西部高加索地区时，这两个帝国都立即调集兵力同这个“蛮族”作战，并同意双方共同防御高加索通道。524—531年，喀瓦德第二次同罗马战争（参见第七章→欧洲地中海→东罗马帝国→查士丁尼战争）531—570年，科斯洛厄斯（阿纳什凡）统治期科斯洛厄斯登基后，同查士丁尼缔结了一个“永久和平”条约，但是国内却发生了反抗他统治的战争。后来，他牢牢地控制了整个萨珊帝国，并成为这个帝国最卓越的统治者。
539—562年，科斯洛厄斯第一次同罗马战争（参见第七章→欧洲地中海→东罗马帝国→查士丁尼战争）
约554—560年，波斯和土耳其结成反白匈奴联盟 科斯洛厄斯同最近在中亚地区崛起的土耳其人（参见第七章→东亚和中亚→内亚→突厥人崛起）结成联盟，共同对抗白匈奴。白匈奴受到致命打击。后来，科斯洛厄斯在高加索北部地区同哈扎尔人进行了一场战争，取得了胜利。
572—579年，科斯洛厄斯第二次同罗马战争 查士丁同土耳其人结盟，为支持亚美尼亚基督教徒对波斯的反抗，他又悍然发动了一场对波斯的战争（参见第七章→欧洲地中海→查士丁尼和贝利萨留→查士丁尼之后）。当时，年迈的科斯洛厄斯，立即对罗马的军事行动作出反应。他派出一支远征部队进入罗马所属的美索不达米亚，同时在东部地区有效地控制了土耳其人。他的那个名字也叫科斯洛厄斯的孙子，成功地占领了达拉，同时，他的将军阿达尔曼成功地进入叙利亚，并一直推进至安条克地区。罗马在战争初期占有一定的主动，但战争的发展进程，大大出乎罗马的意料，他们对这次战争的结局感到十分震惊，急忙求和。双方签订了一个条约，在573—575年间，维持三年的和平时间。双方都利用这段停战时间积极进行备战，以应付随时可能发生的战争。科斯洛厄斯再次夺取了战争的主动权，派他的孙子小科斯洛厄斯多次侵入罗马领地。575年，波斯军队被年轻的将军摩里斯赶出了卡帕多细亚地区。第二年，罗马将军查士丁尼（日耳曼尼亚斯之子，参见第七章→欧洲地中海→东罗马帝国→查士丁尼战争）在幼发拉底河上游西岸，经过艰苦奋战，击败了小科斯洛厄斯，赢得了梅利提尼会战的胜利，并将波斯军队向西驱赶。查士丁尼而后于577年侵入波斯的附庸国亚美尼亚，到达里海海岸，在那里建立起一个基地，并建造一支舰队。第二年他侵入亚述，迫使年迈的科斯洛厄斯求和（参见第七章→欧洲地中海→查士丁尼和贝利萨留→查士丁尼之后）。589年，正当双方进行谈判时，科斯洛厄斯去世。
579—590年，霍尔米兹德四世统治期；继续同罗马和土耳其战争 波斯的新国王（科斯洛厄斯的儿子）霍尔米兹德四世拒绝放弃任何领土，因此波斯同罗马和土耳其的战争继续进行，而波斯在战争中明显处于劣势。东罗马军队扫荡了波斯的亚美尼亚和高加索的大部分地区；与此同时，土耳其军队蹂躏了呼罗珊大部分地区，并到达里海海岸的许尔卡尼亚地区。而由于霍尔米兹德的愚蠢和无能，波斯处于严重的分崩离析之中，内乱外患不断，国内暴乱四起，其盟国和附庸国纷纷叛离。正当波斯萨珊帝国处于崩溃的边缘时，具有卓越才干的将军巴赫拉姆·楚宾出现在历史的舞台。588年，在许尔卡尼亚礁之战中，他率领一支小部队，彻底打跨了土耳其军队，赢得了一次重大胜利。接着他对敌人实施猛烈追击，收复了奥克苏斯河以南的大片失地。589年，他率军转向同罗马作战，在马提罗波利斯（今土耳其的穆斯）地区取得了初战的胜利。在尼西比斯地区，摩里斯击败了巴赫拉姆，并将他驱逐到亚美尼亚地区。巴赫拉姆企图进攻拉齐卡，但在阿拉斯河之战中又被击败。霍尔米兹德一直对巴赫拉姆心存猜忌，企图借此机会将他免职。然而，这位将军拒绝交出兵权，并率军反叛。霍尔米兹德被另外一伙持不同的政见者推翻，并将霍尔米兹德之子小科斯洛厄斯扶上王位。但是，巴赫拉姆也拒绝接受小科斯洛厄斯为皇帝，于590年击败并废黜了这位新统治者，自已夺取了王位，成为波斯皇帝。小科斯洛厄斯逃到幼发拉底河流域柯尔修姆地区的罗马军营中。
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