1526年1月14日，《马德里条约》签订 弗朗西斯被俘后囚禁于马德里。为了重获自由，他被迫在停战协议上签字，放弃他对意大利的所有权，勃艮第、阿图瓦和佛兰德等地法国军队向查理五世投降。
弗朗西斯和查理五世的第二次意大利战争（1526—1530年）
1526年5月22日，弗朗西斯撕毁《马德里条约》 声称签署这个条约是被迫的。他纠集神圣同盟的教皇、米兰、威尼斯和佛罗伦萨等国结成反查理五世的科涅克联盟。
1526年7月24日，米兰陷落 兰诺伊指挥西班牙军队攻破米兰。
1527年，洛特雷克和兰诺伊各自无目标地机动部队 法国国力已无法支持战争。西班牙和德国雇佣军劫掠了罗马城，在城内大肆暴虐（5月6日）。
1528年，法国惨败 因安德烈亚·多里亚在热那亚领导发动叛乱，使法国失去了在意大利的最重要基地。同时，由圣波尔指挥的法军在兰德里亚诺之战最终被彻底击败（6月19日）。
1529年，《康布雷条约》签订 又称“女士的和平”，是由查理五世的姨妈和弗朗西斯的母后签订的（参见第十三章→欧亚大陆—中东→奥斯曼帝国→苏莱曼时期）。鉴于土耳其人的军事威胁，查理五世急于媾和，弗朗西斯的情况也是这样。条约重申，弗朗西斯象征性地给予战争赔款，并再次放弃对意大利领土的要求，而查理五世放弃对勃艮第领土的要求。
1530年，佛罗伦萨战败 对于《康布雷条约》的规定，佛罗伦萨拒不执行，仍与神圣罗马帝国军队为敌。佛罗伦萨军队是由一个非常杰出的将领―弗朗西斯·费鲁奇指挥的，而帝国军队则由奥朗日·菲利贝尔指挥。两人都在加维纳纳之战中战死（8月2日）。不久，佛罗伦萨王国投降（8月12日）。1531年，法国重整军备弗朗西斯组建了步兵军团，由6000名的矛兵和火枪手混编而成，皮卡第、朗格多克、诺曼底和香槟等地均组建了这样的军团。
弗朗西斯和查理五世的第三、四次意大利战争（1536—1544年）
1536—1538年，法国和神圣罗马帝国第三次意大利战争 大批法国军队突然入侵意大利，一举攻占了都灵，但在米兰受阻。查理五世试图进攻法国，兵分两路，一路由查理亲自率领进攻法国东南部的普罗旺斯省，另一路则进攻法国北部的皮卡第。向北的一路不久受阻，查理率领的一路攻至埃克斯，发现弗朗西斯率军在阿维尼翁准备与其决战。此时，教皇出面调解，于是双方在尼斯达成了停战协定，各自撤兵，维持法国对意大利西北部拥有控制权现状十年不变。
1542—1544年，法国和神圣罗马帝国第四次意大利战争 乘帝国军队多次受挫之机，弗朗西斯与奥斯曼苏丹伟大的苏莱曼结成联盟，去消灭法国和欧洲其他地区的基督教徒。英格兰的亨利八世与查理也结成联盟，共同反对法国。战争初期的战事，主要集中在意大利北部和法国的鲁西永地区，但大都未分胜负。
1543年，洗劫尼斯城 法国和土耳其联合舰队在土耳其统帅法赫鲁丁指挥下（巴巴罗萨，参见第十三章→欧亚大陆—中东→奥斯曼帝国→苏莱曼时期）炮击，围攻并洗劫了神圣罗马帝国的尼斯城。
1543年9—10月，查理五世入侵皮卡第 查理五世入侵得手之后，他率军围攻朗德勒西城（9月），弗朗西斯派大批军队前去解围（10月）。在此期间，双方不时地机动部队，但未分胜负，于是各自撤兵，回到冬季营地。
1543—1544年，英国—罗马帝国联军准备入侵法国 英国在加来登陆，而帝国侵入洛林和香槟等地。
1544年4月11日，切雷索之战 法军在昂吉安伯爵波旁的弗朗西斯的率领下，在都灵南部的切雷索以机动战胜由德尔·巴斯托元帅指挥的西班牙军队。法军约15000人，包括有4000名瑞士步兵、7000名法国步兵、2000名意大利步兵和1500名法国一意大利轻重骑兵。帝国军队包括有7000名德国雇佣军、6000名意大利步兵、5000名西班牙步兵和约1000名西班牙骑兵。双方各有约20门火炮。经过一阵火枪手和远距离炮兵对射后，双方主要骑兵卷入残暴的战斗。德国雇佣军几乎被瑞士步兵和法国骑兵彻底消灭。位于昂吉安左翼的法国步兵在将被西班牙军队和德国老兵团击溃的时刻，昂吉安率骑兵迁回包围了敌人，使法国步兵得以脱险。德尔·巴斯托率军被迫撤退，为此6000多人死亡，另有3200人被俘。而法军方面则死亡不到2000人。这次战斗再次验证了当时步兵―不论是火枪手还是瑞士和德国雇佣军矛兵―能击溃骑兵的任何进攻，部署在步兵侧翼的骑兵对敌方步兵的胜利很可能带来全面决定性的胜利。
1544年5一B月，神圣罗马帝国入侵法国 依联盟意图，查理侵入法国东部地区，但是在法国的圣迪齐耶受阻（6月19日—8月18日）。这为弗朗西斯从意大利调回部队，及调集其他部队以防御巴黎赢得了时间。帝国军队在攻占了埃佩尔内、蒂耶里那、苏瓦松和莫城等地后，停止前进。
1544年7月，英国侵入法国 帝国在法国内的行动，牵制了弗朗西斯的军力，约4万人包括许多国外雇佣兵在内的英国军队未遇到什么抵抗就攻占了加来。这给弗朗西斯敲了警钟。
1544年7月19日—9月14日，英军围攻布洛涅 亨利攻占该城后，没有采取与德国军队的协调行动。
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