公元前329年，巩固和向亚洲中心进军 亚历山大在追击杀害大流士的凶手的同时，对他占领的帝国进行巩固。他向东进军，横穿安息（帕提亚），进入大夏境内。俘虏并处决了杀死大流士的大夏总督比沙斯后，他又挥军北上，穿过了奥克苏斯河（在阿富汗的北方，亦称亚夕河―译者注），进到了亚洲中部的索格提埃（即古代的康居国―译者注）。通过贾克沙尔提斯河以南和以西的山区时，他被迫同游牧民族西徐亚人进行了一系列激烈而艰苦的作战，而且两次负伤，其中一次伤势还很严重。过贾克沙尔提斯河充分显示了亚历山大的卓越才华：他用数十个帐蓬，里面装上干草，然后用线缝紧，使之不能进水，以此作为步兵渡河用的舟筏。西徐亚人被掩护渡河的重箭火力，赶到了离河边很远的地方，马其顿军队安然渡过了这条河。在对西徐亚人进行了惩罚性的打击之后，亚历山大又返回了索格提埃，因为那里在著名的行省总督斯皮塔门尼斯的领导下，发起了反抗马其顿统治的起义。
公元前328—前327年，进军印度 在同起义者进行了长期艰苦的作战以后，亚历山大征服了索格提埃，斯皮塔门尼斯被自己的部下所杀。亚历山大与巴克特利亚王阿克雅提斯的女儿罗克桑娜结婚。阿克雅提斯以前曾多次非常勇敢地与亚历山大作战，而现在却摇身一变，成为马其顿帝国的一位总督。因为印度国内多西罗王国的国王向他求援，他下一步准备进军印度。当时，多西罗王国正与旁遮普的君主国波鲁斯发生冲突，多西罗王国势力不敌，只好向亚历山大求救。在印度贵霜地区遭到当地人的激烈反抗，亚历山大且战且进，终于通过了喀布尔谷地北方的隘路。另一路则沿克贝尔隘路进发。公元前327年，亚历山大到达印度河。
公元前326年3—5月，进军希达斯佩斯河 以多西罗王国的邀请作为入侵印度的借口，亚历山大挥军东进，一直到达希达斯佩斯河（今杰赫勒姆河），同波鲁斯王国的军队（印度军队）隔岸对峙。波鲁斯军队有35000人，而亚历山大只有大约2万人。想在有敌人防守的情况下强渡一条水流暴涨的大河是根本不可能的。亚历山大于是在河边安营扎寨，同时向波鲁斯国王散布谣言，使其相信马其顿军队在河水水位下降以前，并没有渡河的企图。为欺骗波鲁斯人，他又采取了一系列的措施，连续制造了一些假象，并在河边建造了两座营房。经过长时间的欺骗和佯动之后，波鲁斯军队对马其顿军队行动的反应渐渐变得迟钝，警戒也开始松懈。
公元前326年5月，希达斯佩斯河之战 抓住波鲁斯军队警戒松懈的机会，亚历山大迅速采取行动。事先亚历山大已侦察发现，在营房上游约26公里处有一个良好的渡河点，在一个风雨之夜，他率领大约一半人马顺着远离河岸的路线，悄悄地到达了事先选择的渡河点。认真细致的准备工作已经做好，集结了一些船筏，黎明时分，部队很快全部渡过了河。波鲁斯得到了关于亚历山大到来的报告后，立即组织他的兵力在营地附近布阵防御。他知道亚历山大的马匹不敢面对大象，因此把大约100头大象配置在战线的前方。亚历山大已渡过河的先头部队大约有6000名骑兵和5000名步兵。他迅速派出将军柯恩那斯率领一半骑兵，迂回侧击印军的右翼；其余的部队在河边列阵，这样其左翼紧靠河边，就可以防止波鲁斯军队攻击其暴露的翼侧。部署完毕，其轻步兵开始袭扰敌人战线前方的大象。一部分大象遭到袭击后，开始向后跑，冲击自己的队形，给波鲁斯军队造成了混乱。而与此同时，波鲁斯军队暴露的右翼，受到了将军柯恩那斯率领的马其顿骑兵的攻击。柯恩那斯获胜后，又开始向敌人的后方发起攻击，这样就更增加了敌人的混乱。当马其顿的步兵方阵乘虚而入，冲进敌人的右翼时，亚历山大抓住战机，率领其“御林军”发起冲击。波鲁斯军队勇敢顽强，死伤惨重，最终在前方、翼侧和后方的夹攻之下，彻底失败。波鲁斯负伤，成了亚历山大的俘虏。
地图01 亚历山大的征战路线
公元前326年7月，叛乱 亚历山大决定继续向印度的北部和中部地区进军，而且计划一直到达恒河，但他最远只到达了希达斯佩斯河。在这里，他的部队由于远离家乡，水土不服，拒绝继续前进。士兵们的行动尽管在形式上是有分寸的，但反叛的决心已定。无奈，亚历山大只好答应了他们的要求，开始回返。
公元前326—前324年，返回波斯 亚历山大从印度南下，沿途遇到了激烈的抵抗，在靠近今木尔丹地区附近同马利人进行的次战斗中，他受了重伤，几乎送命。恢复后，他率军来到印度河的三角洲地区。对周围的乡村作了一番勘察，他着手建造了一支舰队，命令尼尔巧斯率领舰队向西行驶，穿过阿拉伯海，进入波斯湾，寻找一条海上的通路；他再把陆军分为两部分，命令卡拉提拉斯率领一部分取道波南隘路和康达哈尔，回到波斯波利斯；他自己则率领其余的兵力，穿过吉德罗西亚山区和沙漠，沿着一条军事史上最费力、最艰难的路线之一向西行进。陆上部队和海上舰队在两个地点会师。亚历山大尽管没有详细的计划，但这次行军的组织非常成功，这是亚历山大总是取得胜利的一个主要因素。
公元前324—前323年，东西方联盟计划 到达了波斯和美索不达米亚的后方以后，亚历山大发现因为他无休止地征战，马其顿帝国已经变得很不稳定。他立刻着手恢复秩序，并开始实施一个宏伟的计划，想将希腊文化和波斯文化的特点有机地结合为一体。他对历史发展的进程，到底产生了多大的影响，我们也只能作出一般的推测。可能是因为患上了疟疾，他在巴比伦死去。
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