1517年1月22日，里达尼豪之战 图曼急令军队向右调转90度，试图挖出其无轮炮，重新构筑阵地。但是谢里姆没等敌人机动完，就令炮兵轰击敌军，挑逗敌人发动进攻。结果不出所料，马穆鲁克军队向奥斯曼军中部发起冲锋，而轻型的阿拉伯辅助部队则连续向其两翼进攻，其中一翼被冲破。但是锡南帕夏指挥后备队反击，堵上缺口，在后一阶段的反击中锡南战死。结果，马穆鲁克军队被击溃，死亡约7000人，土耳其军队损失了6000人。随后，谢里姆率军攻进了开罗。
1517年1—2月，攻占埃及 图曼逃走后仍继续顽强抵抗，在开罗城内马穆鲁克军队与奥斯曼军队血战了几天（1月29日—2月3日），试图夺回埃及的首都。谢里姆宣称为埃及苏丹，之后自封为哈里发——穆斯林最高首领，并伪称是由末代阿拔斯授予的。谢里姆仍保留马穆鲁克王朝，以作为名义上埃及的统治者，而实际上是土耳其统治者的一个藩国。
1517年，攻占麦加和阿拉伯西沿海岸国家
1518—1519年，安纳托利亚和叙利亚的宗教暴动 被谢里姆的军队镇压。
1519年，与阿尔及尔结盟 阿尔及尔的德·伊·法赫鲁丁敬重谢里姆，谢里姆让他领导管理一支奥斯曼帝国的舰队，以支持奥斯曼反对西班牙。
1520年9月22日，谢里姆卒 他死时，正准备对罗得岛进行一次远征。
苏莱曼时期（1520—1566年）
1520—1566年，“佼佼者”苏莱里一世（谢里姆之子）当政 在他继位的初期，由其忠实大臣易卜拉欣帕夏辅佐。易卜拉欣大多管理帝国内部事务，而让苏莱曼腾出更多时间，致力于军事征战（1523—1536年）。苏莱呈当政初期对西方的征战（1521—1544年）
1521年5—9月，入侵匈牙利 苏莱曼借口匈牙利对奥斯曼帝国蔑视，率军向北进发。奥斯曼军队攻占了沙博克（7月8日），随后围攻贝尔格莱德，守军经过一段时间的顽强抵抗，终因寡不敌众而投降（8月29日）。苏莱曼派军向北进行袭击，以恐吓匈牙利和中欧各国。他发现基督教据守的罗得岛、克里特和塞浦路斯等要塞是他海上行动的阻碍，遂计划攻占。
围攻罗得岛（1522年）
苏莱曼继承其父的遗愿，准备攻占罗得岛。罗得岛是圣约翰医院骑士团驻守的东地中海要塞，可能是当时世界上最坚固的城堡。它是最早出现的新式棱堡城防工事之一，城周围有宽阔的壕沟和斜堤，城墙（某些地方）是双层实心墙。码头由筑在港口两岸炮台的威力巨大的炮塔保护着，并用沉重的古铜链条封锁着。大臣菲利普·维利埃·德利尔·亚当率骑士700人及辅助部队6000人，包括骑兵、水军、矛兵和火枪手驻守在此。另外，该要塞还有炮兵，阵地也已构筑好，但没有援军；岛内给养和弹药充足，但不能从外部补充。当土耳其军队准备围攻时，维利埃命令其他各岛的粮弹全部集中到这个主岛上来，并允许岛民到主岛上避难。
1522年6月25日，土耳其军队登陆 登陆时，没有遇到什么抵抗，土耳其军队建立了滩头阵地。土耳其军队约10万人，军事素质好，信心十足。另外，还有一队优秀的工程部队和一支携带威力巨大火炮的、操作娴熟的攻城炮兵。
1522年7月28日，围攻开始 双方以娴熟的技艺、坚定的信心和充沛的精力展开了炮击和排放水雷的战斗。由于骑士团固守所有要塞，且射击精确，所以护城炮兵给对方以毁灭性打击。尽管骑士团摧毁了土耳其军队的大部分水雷，但仍有些被风吹到宽阔的海滩上（8月）。
1522年9—11月，土耳其军队多次猛烈的进攻 但所有的进攻都被击退，土耳其军队付出了沉重的代价。然而，守军在土耳其军队的炮击和炸弹爆破以及滩头和城墙附近的白刃战中，损失也巨大。由于炮弹几乎消耗殆尽，守军不时地减弱炮击强度，代之以增加守城人员。而土耳其军队的损失则由大陆来的援军弥补。
1522年12月1—15日，谈判 苏莱曼意识到守城敌军的困难，同时也对他的军队被巨大的损失困扰而感到恐慌。于是，苏莱曼向守军提出体面的投降条件，限定日期，保证居民去留自由和宗教信仰自由。但是，谈判破裂，战斗重起。
1522年12月17—18日，土耳其军队攻入城堡 骑士团发起猛烈的反击，并封锁了街巷，攻占了土耳其军队的据点。
1522年12月20日，恢复谈判 苏莱曼不愿意在巷战中付出昂贵的代价。于是，双方交换战俘，土耳其军队撤出他们的据点，并退到城外约1.6公里的地带。苏莱曼亲自参与谈判，格守条约规定的期限。这在历史上值得称赞。
1522年12月21日—1523年1月1日，撤围罗得岛 此时，守军只剩下180名骑士和1500人的其他部队，其中大多数还是伤兵。在围攻罗得岛的战斗中，土耳其几乎投入20万人，至少有5万人战死，可能还不止这个数，估计高达10万人。从这次围攻罗得岛的情况来看，如果骑士团能得到一些援军和补给，这个基督教的据点很可能无限期地坚守下去。只要威尼斯和西班牙能给予其这样的帮助，就可以做到这一点。这次护城的失败，不能不说是个悲剧。可能是查理五世从此悟出了道理，在的黎波里和此后的马耳他岛以及奥斯皮塔莱特的防御中，西方开始构建了一种新型的护岛防御工事。
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