攻克泰尔之后，亚历山大继续南进。经过两个月的围攻，埃及一箭未发，自动投降。接着亚历山大在埃及停留一段时间，让军队稍有喘息之机。在那里年仅24岁的亚历山大被誉为法老，称之为神。随后他率军返回亚洲，公元前331年在具有决定性意义的阿拉伯战役中，彻底歼灭了一支极为庞大的波斯军队。
取得这场胜利之后，亚历山大率军进入巴比伦和两座波斯都城，苏萨和波斯波利斯。为了防止波斯国王大流士三世（不要误认为是大流士大帝）向亚历山大投降，大流士手下的军官把他们的国王暗杀了。时年为公元前330年。但是亚历山大击败了大流士的继承人，并将他斩首，经过三年奋战，攻克了整个伊朗东部地区，并继续向中亚推进。
这时亚历山大已经征服了整个波斯帝国，本可以返回家园，重新筹划他的新领土。但是他征服的欲望并没有得到满足，而是继续挥军进入阿富汗，又从阿富汗穿过兴都库什山脉进入印度。他在印度西部取得一系列胜利后企图继续向印度东部进军，但是他的军队由于长年战争，已经精疲力竭，不肯东进，亚历山大不得不返回波斯。
返回波斯的第二年，亚历山大用了近一年的时间对他的帝国和军队进行改编，这是一次重大的改编。亚历山大从小就认为希腊民族代表了唯一真正的开化民族，而所有非希腊民族都是野蛮民族。这当然是在整个希腊世界流行的观点，甚至亚里士多德也有这种看法。尽管亚历山大已经彻底打败了波斯军队，但是他逐渐认识到波斯人根本就不是野蛮人，他们与希腊人一样具有智慧和才能，一样值得尊敬。因此他产生了融其帝国的两部分于一体的设想，由此创造了合二而一的希腊波斯民族共和王国，当然是他自己当最高统治者。据我们所知，他确实想让波斯人与希腊人和马其顿人结成同等的伙伴。为了实现这一计划，他把大量的波斯部队编入自己的部队，还为此举行了一次盛大的“东西方联合”宴会。在宴会上，几千名马其顿士兵同亚洲妇女正式结成夫妻。他自己虽然从前与一位亚洲公主结过婚，这次却娶个达赖利斯的女儿为妻。
显然亚历山大企图利用这支改编的军队再开展征服活动。我们知道他打算入侵阿拉伯，也许还有波斯帝国以北地区，也许打算再次入侵印度或征服罗马，迦太基和西地中海地区。不管他的算盘如何，结果进一步的征服活动都未能进行。公元前323年6月初，亚历山大在巴比伦突然因发热而病倒，十天后就死去了。其时还不满33岁。
亚历山大生前没有指定接班人，死后不久就出现了一场夺权斗争。在这场斗争中，亚历山大的母亲、妻于和孩子都横遭杀身之祸。他的帝国终于被他的将领们肢解了。
因为亚历山大死时年轻，又保持不败纪录，人们做了许多猜测，假如他活着会发生什么事，假如他挥军入侵西地中海诸国，他很可能获得成功，那么西欧的全部历史就会迥然不同。这样的猜测尽管有趣，但对评价亚历山大的实际影响没有多大关系。
亚历山大是历史上最富有戏剧性的人物，他的经历和个性一直是力量的源泉。有关他生涯的确凿事实十分富有戏剧性，有关他的名字就有许多种传说。他的志向显然是做一名不受时空间限制的最伟大的勇士，似乎也应该给予他这种称号。作为战士，他智勇双全；作为将军，他无与伦比。在11年的奋战中，他从未打过一次败仗。
然而他还是亚里士多德的弟子，是一位智慧非凡的人。他珍爱荷马诗歌。他认识到了非希腊人不一定是野蛮人，这确实表现了他远比当时的大多数希腊思想家更具有远见卓识。但是，在其它方面，他却目光短浅，令人瞠目。虽然他多次在战斗中冒过生命危险，但是却没有安排接班人，这是他死后波斯帝国迅速瓦解的主要原因。
一般认为，亚历山大是位颇受人喜爱的人物。他对被击败的敌人经常给予无微不至的关怀、爱护和慰藉，但另一方面，却生性凶暴残忍，极端自私自利。有一次因酒后争端，他亲手杀死了他的亲密朋友、救命恩人克雷特斯。
同拿破仑、希特勒一样，亚历山大对他的同代人有着极其广泛的影响。他在短时期的影响不如他们大完全是因为当时的交通和通信手段落后，使他的影响限制在地球的一个较小的范围内。
从长远的观点来看，亚历山大征服所带来的最重要的影响是使希腊和中东开化民族开始相互密切往来，因此极大地丰富了这两个民族的文化。在亚历山大在世期间及其死后不久，希腊文化迅速传入伊朗、美索不达米亚、叙利亚、竹地尔和埃及；而亚历山大以前的希腊文化仅以缓慢的速度传入这些地区。亚历山大还把希腊的影响播及以前从未到达的印度和中亚地区。但是文化影响决不是单向传播的事。在希腊文化时代（亚历山大征服后的几百年间），东方思想，特别是宗教思想就传入了希腊世界。就是这种希腊文化──主要指具有希腊特征但也深受东方影响的文化，最终对罗马产生了影响。
亚历山大在其征战生涯期间，建立了二十多个城市。其中最著名的是埃及亚历山大市，它很快便成为世界主要的城市之一，一个著名学术和文化中心。还有几个城市如阿富汗的赫拉特和坎大哈也发展成为重要的城市。
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