更荒谬的是，乌珠留单于本名囊知牙斯，王莽出于汉族本位思想认为这个名字太长，公然要求单于改名。大丈夫行不更名，坐不改姓是儒家文化的传统，匈奴虽然没有儒家思想，可也有尊严，逼人家改名，等于让单于背弃祖先。不过这位乌珠留单于确实是一位能屈能伸的大丈夫，改名就改名，不仅自己改为单名“知”，手下人也一起改。弟弟右贤王改名“舆”，右犁汗王改名“咸”，儿子改名“助”、“登”，等等。
公元9年，王莽正式篡位后，马上下令收回汉朝颁发给呼韩邪单干的金制“匈奴单于玺”，另外颁发“新匈奴单于章”。虽然只是二字变化，但内涵完全不一样。加上“新”字，表示匈奴从此是新朝臣子，不再和皇帝平起平坐。“章”更是成为臣下的标志。以前呼韩邪虽然也向汉朝称臣，汉朝也接受了，但做得很含蓄，给足了单于面子。王莽则分外露骨。乌珠留单于的忍耐力终于到了极限，明白地表示不愿意要这个印，并派右贤王跟随前来宣诏的五威将回去请回旧印。
不料这个五威将也是狐假虎威、颐指气使，公然指责匈奴违反规定，擅自收留乌桓人口。乌珠留单于怒火中烧，决定进行武装试探，派大将率领1万骑兵，以驱逐乌桓人口为名，直扑有乌桓人居住的朔方塞下。自汉宣帝以来延续了半个世纪的不见烽火、人物殷盛、牛马遍野的繁荣景象就这样被破坏了。
王莽运气不佳，刚当上皇帝没几天，水灾、旱灾、蝗灾、瘟疫接踵而至，新朝无力救济百姓，绿林、赤眉等起义军蜂起。为转移国内百姓视线，王莽索性下令把匈奴改为“恭奴”、“降奴”，将“单于”改为“善于”、“服于”，极尽侮辱之能事。为了分化匈奴，又宣布册立呼韩邪的15个子孙都做了单于，并派人引诱右犁汙王咸父子三人到长安，册立咸做了孝单干、儿子助做了顺单于，另一个儿子登作为人质留在长安。咸本以为只封自己做单于，一见父子俩都成了单于，顿时明白了王莽的居心，追悔莫及。后来趁王莽不备，逃回塞外，被乌珠留单于降为贱官。
在分化匈奴的同时，王莽又招募了30万军士，兵分十路出击匈奴。一场大战不可避免，被逼上梁山的乌珠留单于只能反击，他公开宣言匈奴世代受汉朝恩惠，不能遗忘，王莽不是刘氏子孙，没资格做皇帝，匈奴要为汉朝复仇！他遍告匈奴各王，命令他们同时对新朝展开进攻，雁门、朔方太守先后被杀。新朝军队是临时拼凑的乌合之众，根本经不起打击，连战连败，气得王莽大骂边将无能。
公元13年，乌珠留单于死去。
自呼韩邪单于归汉开始，匈奴内部就一直存在着亲汉和反汉两股势力。乌珠留死后，国政由王昭君的女婿、右骨都侯须卜把持。他撇开主战派、乌珠留的弟弟右贤王舆，拥立咸做了单干，是为乌累若鞮单于。这个乌累单于的儿子登去年因为匈奴入侵而被王莽杀死，他没有为儿子报仇，而接受了须卜夫妇的建议，主动向王莽示好，请求和亲。
公元18年，乌累单于结束了他抑郁的一生。右贤王舆继位，是为呼都而尸道皋若鞮单于。呼都单于开始也奉行亲莽政策，但王莽还是不放心，于是不顾大司马严尤的忠告，派和亲侯王歙前往边塞，把须卜夫妇骗到长安，并册立须卜做了所谓的“善于”，准备用须卜取代呼都单于。须卜当然不是虚连题(亦作“挛鞮氏”)家族成员，王莽册立他做“善于”，并且还有很多亲汉的匈奴人支持，又一次说明虚连题家族的确没有确立起自己至高无上的地位。
王莽的倒行逆施激起呼都单于的愤怒，于是大举进攻北边。为了应付匈奴进攻，王莽不得不在国内一片混乱的时候大量招募兵士备边。同时又刚愎自用，置起义军于不顾，运送数百万粮米到边境，准备对匈奴发动全面进攻。
就在王莽摩拳擦掌、准备大干一场的时候，公元23年十月初一，更始起义军杀入长安城。初三天明，王莽在王揖等护卫下逃往渐台。最后将士全部战死，其他随员在台上被杀。商人杜吴杀了王莽后还不知道他的身份，取下了他身上的绶带。校尉公宾得知尸体还在，立即冲进室内砍下王莽的头。几天后，王莽的头被挂在南阳宛县市上，当地人纷纷向头上扔石子。
王莽虽死，但呼都单于的大军已经是箭在弦上，不得不发了。公元24年，定都长安的更始皇帝刘玄派人送还汉宣帝赐予的玺印，试图修复双边关系。但此时匈奴的亲汉派代表须卜夫妇已经死于长安，主战派掌握大权。在反汉主战诸王的鼓舞下，呼都单于理直气壮地提出王莽垮台有我一份功劳，如果没有我在北边进攻，汉朝不会这么快复兴，所以汉朝“当复尊我”！换句话说，呼都单于要恢复冒顿单于的雄风，回到匈奴为主汉朝附庸纳贡的状态。
公元25年，安定三水(今宁夏)人卢芳自称是刘氏宗嗣，举兵向仍然支持王莽的势力发起进攻，被拥立为西平王。为了证明“扶汉”的动机，呼都单于派人把卢芳迎接到五原，立为汉帝。然后又利用自己的影响，把在五原、朔方等地起兵的李兴、田飒、闵堪等推到卢芳麾下。
在扶植傀儡的同时，原来臣属汉朝的乌桓也因为王莽的举措失宜而重新投入匈奴怀抱，和匈奴一起骚扰汉境。乌桓原来居住在代郡一带，距离汉地最近，朝发夕至，危害最大。
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