当夜，班超率将士直奔匈奴使者驻地。此时天刮大风，班超命令10个人拿着鼓藏在敌人驻地之后，约好一见火起，就猛敲战鼓，大声呐喊。又命令其他人拿着刀枪弓弩埋伏在门两边。安排完毕，班超顺风纵火，36人前后鼓噪，声势喧天。匈奴人乱作一团，班超亲手搏杀了3人，他的部下也杀死了30多人，其余的匈奴人都葬身火海。
第二天，班超请来鄯善王，把匈奴使者的首级给他看，鄯善王大惊失色，举国震恐。班超好言抚慰，晓之以理，鄯善王表示愿意归附汉朝，并且同意把王子送到汉朝做质子。
班超一击成功，声名鹊起。汉明帝知道后，晋升他为司马，再出西域。班超依旧带着原来的36个人出发了。这次首先到了今新疆和田一带的于阗。于阗是个大国，而且刚刚攻破昆仑山麓的莎车国，士气正盛。北匈奴派驻该国的使节不知收敛，依旧指手画脚，很让于阗王讨厌。班超到于阗后，于阗王不知道汉朝的真实想法，对班超颇为冷淡。当时于阗巫风炽盛，巫者对于阗王说：“你要倒向汉朝，惹怒了神仙。神仙命令你马上用汉使那批黄马来祭祀他。”于阗王派人向班超讨要那匹马，班超假意答应，但要求巫师亲自来取马。巫师不知有诈，欣然而至。班超不由分说，一刀砍了他的脑袋，然后把首级送给。于阗王颇为惶恐，当即下令杀死匈奴使者，归附汉朝。
公元74年，班超一行来到疏勒国(今新疆喀什市一带)。疏勒国王刚刚被龟兹人杀死，王位被龟兹人兜题占据。而龟兹的国王是匈奴人所立，疏勒等于间接被匈奴控制。班超了解到这个事实后，认为疏勒人不会死心塌地跟着兜题走，于是暂时在兜题居住的架橐城90里外停下，派勇士田虑只身去见兜题，并乘其不备，将他劫持回了驻地。班超迅速进入架橐城，把疏勒文武官员全部集中起来，另立原来被杀掉的疏勒国君的侄儿做了国王。疏勒人非常高兴，表示服从汉朝统治。
至此，班超两次出使，凭借智勇，先后使鄯善、于阗、疏勒三个王国恢复了与汉朝的友好关系，丝绸之路重新打通。
同年，窦固攻破天山北麓的车师国，大破匈奴于蒲类海，把北匈奴的势力彻底赶出天山北麓。汉明帝决定恢复设立西域都护和戊己校尉，任命陈睦为都护，耿恭、关宠分别为戊、己校尉。
北匈奴不甘心就此丢掉西域，于次年利用汉明帝去世的良机派左谷蠡王率领2万铁骑突袭车师国，杀死车师王安得，进而直迫戊校尉驻节的金满城(今新疆吉木萨尔)下，大有一口吞下戊校尉的气势。让匈奴人气馁的是，在这里他们又碰上一个死硬分子----耿恭。
耿恭，字伯宗，扶风茂陵(今陕西兴平县)人。面对匈奴大军，耿恭临危不乱，他让守军在箭头上涂上毒药，匈奴中箭者的创口马上溃烂。匈奴人敬神，以为汉军有神仙保护，十分害怕。时逢天降大雨，耿恭趁势率众出击。西域地处内陆，很少下大雨，匈奴军士不习惯水战，纷纷败退。金满城解围。
但是西域都护陈睦、己校尉关宠先后战死，汉朝在西域的据点几乎都被拿掉。耿恭后来离开金满城，新屯扎的疏勒城(此疏勒在今新疆奇台县境内，和南麓的疏勒国没有关系)成为汉军在天山北麓的最后一个堡垒。当年七月，匈奴前来攻打耿恭。耿恭以逸待劳，固守坚城。匈奴人不善于攻坚作战，但他们狡猾地切断了水源，疏勒城边的山涧很快干涸。深陷绝境的耿恭身先士卒，榨马粪汁饮用，同时率众于城中掘深井取水，当井深达到15丈时，终于有水涌出。匈奴人万没料到建在半山坡上的疏勒城中居然有水源，以为神仙又一次帮助耿恭，只好再次撤围而去。
不久，匈奴又来进攻。汉朝政府拘泥于国丧，迟迟不发援兵。耿恭只好独守孤城。数月后，耿恭数千士兵只剩下几十人，粮食也吃光用尽了，匈奴开始了劝降攻势，以“封王，嫁公主”诱之。耿恭手刃匈奴劝降使者，“乃煮铠弩，食其筋革”。顽强地活了下来。疏勒城也成了匈奴人不可逾越的一道屏障。
公元76年，东汉的援兵终于到了。此时疏勒城中只剩下26个人。耿恭等出城不久，匈奴骑兵又来追击，汉军且战且退，抵达玉门关时，耿恭的部属只剩下13人。汉章帝大为感动，封其为骑都尉。但考虑到国力有限，汉章帝不愿意再和匈奴争夺西域，下令撤回西域都护和戊己校尉，连伊吾庐的屯田也撤掉了，把天山北麓拱手还给了北匈奴。
此时的班超也已经在架橐城坚守了一年多。汉章帝担心班超独处边陲，难以支持，下诏命他回国。南麓诸国害怕匈奴报复，请求班超留下。班超也想在西域完成他立功异域的宏愿，于是拒不从皇命，留在疏勒，并在公元78年统率疏勒等国军队大破龟兹国的近邻姑墨，斩首7万级，彻底孤立了龟兹。
公元80年，班超上书汉章帝，提出只要消灭了龟兹，就可以稳定西域，斩断匈奴右臂，“以夷狄攻夷狄，计之善者也”。这是中原政治家第一次明确提出以夷制夷的主张。汉章帝大为感动，接受班超的建议，并派徐干等领兵前往支援。
在争夺西域期间，北匈奴又几次发生重大自然灾害，天灾人祸，极度困难。单于无奈，再次请求和亲。公元84年，汉朝发生大的瘟疫，耕牛大批死亡。北匈奴主动派人赶着大批牛羊到边境请求互市。北匈奴的举动无疑是雪中送炭，可汉朝政府依然戴着有色眼镜看待此事，认为是有意挑拨汉朝和南匈奴的关系。于是再次使出两面三刀的方法，一面允许互市，换取急需的耕牛；一面又指使南匈奴派兵至匈奴牧地抢掠牛马，送到汉朝。
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