南单于为表示忠心，此后多次主动出击北匈奴，按《后汉书·南匈奴传》的描述是双方“仇衅既深，互伺便隙，控弦抗戈，觇望风尘，云屯乌散，更相驰突，至于陷溃创伤者，靡岁或宁”。不过南单于的第一战就没成功，被蒲奴单于杀得大败。刘秀趁机又将其单于庭迁到西河郡的美稷县，并派中郎将段彬及副校尉王郁为之卫护，实则是监视。美稷县地处河套平原，原本是匈奴旧地，后呼韩邪单于就这样通过一种曲线救国的方式回到了自己祖先生活过的地方。
此后，南单于命令韩氏骨都侯屯北地郡，右贤王驻朔方郡，当于骨都侯戍五原，呼衍骨都侯守云中，郎氏骨都侯、左南将军、栗籍骨都侯分别屯定襄、雁门和代郡，各领部众“为郡县侦罗耳目”。侦罗的对象当然是北匈奴。蒲奴单于害怕了，连忙将部分被俘汉人送还，并几次遣使请求和亲。汉廷为了利用矛盾，坐收渔翁之利，予以回绝，但对南单于的请求却几乎是有求必应。从公元51年到公元55年，匈奴地区连续发生严重的自然灾害，北单于又连续三次派使节到洛阳，请求和亲或开放互市。汉朝政府不予接济，却在公元52年回赠良弓利剑，要求他尽忠孝之义，表面上用来对付西域侵扰，实则是鼓励他继续打内战。
汉廷拒绝和亲的理由是害怕南单于误会，实则是挑拨南北匈奴的关系。北匈奴果然迁怒于南匈奴，几次举兵讨伐。公元56年，南单于去世。丘浮尤鞮单于、伊伐於虑鞮单于、榲僮尸逐侯鞮单于、丘除车林鞮单于、胡邪尸逐侯鞮单于相继即位。从公元56年到公元63年，短短7年间先后有5个单于去世。虽然史籍没有记载他们是怎么死的，但如此之高的更换频率，其中肯定有北匈奴的功劳。
屡次请求和亲、互市得不到回应，北匈奴对汉朝的怨恨也是与日俱增，不时南下侵扰。汉廷在消极应付了多年后，随着国力的恢复，终于开始着手大规模的北征，重现汉武辉煌。北匈奴也察觉到风声不对，加之连年遭灾，遂提前大规模北撤，把单于庭又迁回到漠北地区。但东汉的大军已经整装待发，不可能撤回，双方的大战一触即发。自王莽篡位后，汉朝在西域的经营成果灰飞烟灭，西域复入匈奴彀中。南匈奴内附后，中线压力基本解除，所以，汉朝的用兵重点选择了西线。双方再次重演旧时的一幕，在西域展开持久的争夺。
●争夺西域：北匈奴重走祖先路
公元73年，汉明帝派窦固、祭彤等人率军4万余人分四路出击北匈奴。窦固一路在天山一带击败匈奴呼衍王，斩首千余级，收复重镇伊吾庐(今新疆哈密)。但其他三路连匈奴的影子都没见到，无功而返。不过此战对北匈奴民众的心理影响极大，纷纷远徙避难。公元76年，北匈奴皋林温禺犊王率众返居涿涂山(今蒙古国满达勒戈壁附近)，南单于一看立功的机会到了，主动率轻骑偕乌桓及戍边汉兵出击，杀俘4000余人。两次战役后，大批北匈奴民众厌战，纷纷逃到南匈奴地区。由于逃亡人数不断增加，北匈奴实力受到严重削弱，被奴役的各族人民乘机奋起反抗，蒲奴单于内外交困，被迫率众再次向西北远徙，重新走上祖先重视西域的战略道路。糟糕的是，他们在这里碰上了另一个死对头：班超。
那时的西域，天山北麓基本被北匈奴控制。受其影响，地少人寡的南麓诸国为了自保，或者依偎于汉与匈奴之间，或者干脆投靠匈奴，前者如前后车师、鄯善，后者如龟兹和疏勒。西域诸国为摆脱匈奴奴役，在东汉政府成立后大多曾经提出“遣子入侍，献其珍宝，愿得都护”的要求，但刘秀比较保守，多次以中原初定，无暇顾及为由而婉拒之。公元73年的北伐占领伊吾庐，在匈奴和乌孙、康居等天山北麓诸国的联系要道上钉入一个楔子，取得了初步成功。于是，大将窦固决定趁热打铁，派假司马班超出使南麓诸国。
班超，字仲升，扶风平陵人，著名史学家班彪的幼子，其长兄班固、妹妹班昭也是著名的史学家。公元62年，班固被召入京任校书郎，班超和母亲跟随着迁居洛阳。由于家境贫寒，班超托哥哥关系做了个抄写工，赚些小钱补贴家用。当时的社会风气还是以征战沙场、封侯拜将为荣，对读书人评价并不是很高。班超实在不愿意做一辈子抄书匠，于是跑去相面。相师告诉他有封侯之相。班超很高兴，益发坚定了投笔从戎的志向。
窦固出兵攻打匈奴，班超主动请缨参战，被任命为假司马，即代理司马。在战斗中，班超显示出过人的才干，深得窦固赏识，于是出使天山南麓诸国的重任落到他的肩上。
班超和从事郭恂率领36名军士首先到了罗布泊附近的鄯善，即原来的楼兰国。鄯善王对于汉使的到来非常欢迎，嘘寒问暖，礼敬备至。但不久突然改变了态度，班超估计是匈奴使者到了。于是，他把负责接待自己的鄯善侍者找来，出其不意地问他：“匈奴使来数日，今安在乎？”侍者仓促间难以置词，只好实话实说。班超把侍者扣押以防泄露消息，随后召集部下饮酒高会。饮到酣处，班超故意设词激怒大家：“卿曹与我俱在绝域。欲立大功，以求富贵。今虏使到才数日，而王广礼敬即废。如令鄯善收吾属送匈奴，骸骨长为豺狼食矣。为之奈何？”随后班超又动员大家，“不入虎穴，不得虎子。当今之计，独有因夜以火攻虏使，彼不知我多少，必大震怖，可殄尽也。灭此虏，则鄯善破胆，功成事立矣。”部下一致称是。
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