卢沟桥事变发生后，川军代表刘湘电呈蒋介石，请缨抗战，同时通电全国，请求一致抗日，并亲自随军参战。当年年底，刘湘病危住院，发表元旦献词《长期抗战中的四川》，随后留下遗嘱，要求川军抗战到底，敌军一日不退出国境，川军则一日誓不还乡，激励川军将士奋勇杀敌。1月20日晚，刘湘因胃溃疡病吐血身亡，时年48岁。国民政府予以刘湘国葬，追封陆军特级上将。
在刘湘的号召下，四川军界停止内乱，一致调转枪口朝外，准备为国而战。四川青年与学生踊跃参军，补充兵源，民众亦倾其所有，为军为国出力。商界向军队大量捐赠物资军饷，农民取出大担积粮捐作军粮，手工业者昼夜为士兵赶制军服，兵工厂迅速为军队更新装备武器，妇女组织成慰劳团，向军队提供大量后勤服务。四川军民满腔爱国热情，积极为抗日卫国战争贡献自己的一份力量。
1937年9月5日，四川民众在成都少城公园举行欢送川军出川抗战大会。川军将士代表一一在会上宣誓，表示失土不复，誓不返川。四川安县模范父亲王者成将三个儿子送入军队，并且赐旗一面，旗曰：国难当头，日寇狰狞。国家兴亡，匹夫有分。本欲服役，奈过年龄。幸吾有子，自觉请缨。赐旗一面，时刻随身。伤时拭血，死后裹身。勇往直前，勿忘本分。大会气氛庄严肃穆，军民皆挺胸抬头，目光坚定沉着，投射出川军血战到底的决心。
随后，川军奉命分三路开赴抗日前线，第一路第22集团军由邓锡侯率领，进入山西境内对日作战。第二路第23路集团军由刘湘率领，参加南京保卫战。第三路由川军将领杨森率领第20军，参加淞沪会战。三路川军共6个集团军，14个整编师20余万人。在随后的战斗中，川军虽然装备简陋，但始终前仆后继，浴血奋战，给予日军心理恐惧和巨大杀伤，为川军争得巨大荣耀。
川军在八年抗战期间涌现出许多可歌可泣的将领，除因操劳过度并重而死的川军统帅刘湘，在徐州会战期间死守滕县的122师师长王铭章外，还有在广德保卫战中以身殉国的145师师长饶国华，常德保卫战中身亡的许国璋师长，洛阳会战中第三十六集团军总司令李家钰，袍哥将领范绍曾等，皆为川军争得不朽荣誉。
1937年8月13日，淞沪会战爆发，日军先后投入陆海空部队近30万人，动用舰艇30余艘，飞机400余架，战车300余辆。我军先后调集中央精锐部队，以及湖广，四川，云南等地方部队70余万人迎战。单就兵力而言，中国军队占有绝对优势，步兵装备也不比日军逊色。但日陆军普遍拥有重炮，大型坦克，重型轰炸机，以及大量战列舰助战，炮火十分猛烈，总体战斗力强于中国军队。
上海日军利用火力优势，对中国守军阵地进行狂轰滥炸，致使守军伤亡惨重，但仍拼死不退。1937年11月5日，日军从杭州湾金山卫附近登陆，从后路包抄中国守军，守军被迫撤出上海。11月13日，上海沦陷。淞沪会战历时三个月，使日军付出伤亡6万余人的代价，击碎其3个月灭亡中国的美梦，更有800壮士守四行等佳话留传。中国军队伤亡则两倍于日军，可谓一寸山河一寸血。
淞沪会战期间，中国军队出动仅有的300余架飞机加入战斗，至此爆发大规模空战。中国飞机性能不如日军，大多数是欧美国家已经淘汰的型号。但中国飞行员以精湛的飞行技术和满腔爱国热情，依旧给日空军以沉重打击，先后击落，击伤，撞毁日机200余架，书写了一曲长空壮歌，但同时自己也损失过半。
当时的著名记者王小亭，会战开始后他奔赴战地，任职于美国赫斯特新闻社，在淞沪战场上拍下许多珍贵照片。8月28日正午，一队日机对上海火车站实施无区别轰炸，当场炸死正在候车的妇女幼童200多名。王小亭不顾危险，用最后一点胶卷，捕捉到一个满身是血的小孩坐在车站废墟中嘶声大哭的场面，并将其裁剪成一幅图片。这张照片随即刊登在美国生活杂志上，并且迅速传遍全球，得到世界各国人民的广泛同情，以及对日本这种丧失人道行为的强烈谴责。
同年9月，日军出动兵力5个师团14万人，企图占领素有西北屋脊之称的山西，以掌握整个华北战场的主动权。中国军队共28万余人参加了太原会战。八路军在会战中创下平型关大捷，击毙板垣师团精锐部队1000余人，缴获大量军用物资，打破日军不可战胜的神话。11月9日，太原失守。太原会战历时两个月，日军伤亡3万余人，中国军队伤亡10万人以上。
1937年11月，随着太原和上海相继失陷，战事迫近首都南京。国民政府决定按照既定计划，迁都四川重庆，并于11月20日发表《移驻重庆宣言》，重申抗日决心。宣言称：国民政府兹为适应战况，统筹全局，长期抗战，本日移驻重庆，此后将以最广大之规模，从事更持久之战斗。此次迁都为中国保存了大量经济，政治，军事和文化的中坚力量，为日后的抗日持久战争奠定了基础。
11月24日，国民政府委命唐生智兼任南京卫戍司令长官，负起保卫南京的重责。留守在南京的中国部队约有10万余人，与海陆空共20余万装备精良的日军部队打一场不可能胜利的战役。战至12月12日暮，中国守军不敌，光华门被日军的炮火攻破，唐生智下达了突围和撤退的命令。13日，日军侵占南京，开始持续6周的南京大屠杀，掀开了中国现代史上最黑暗的一页。
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