窦固大喜，奏请汉明帝选派使者再度出使西域。汉明帝很欣赏班超的勇敢和韬略，认为他是难得的人才，说：“有班超这样的人才，为什么还要去挑选而不派他出使呢？传旨，封班超为军司马，完成稳定西域的重任。”
窦固接旨后，怕班超手下人少，出什么意外，想给他加派人手。班超说：“有这三十多人就足够了。如果真的有什么不测，人多了反倒麻烦。”
就这样，班超等人再次向西域进发，先到了于阗（今新疆和田）。当时，于阗王广德刚刚攻破莎车（今新疆莎车），有些骄傲自大。而且，匈奴人派了使者驻守在于阗，名为监护其国，实际上掌握着朝政大权。因此，班超到了于阗后，于阗王对他颇为冷淡。班超同样以雷霆手段诛杀了心向匈奴、制造谣言的于阗大巫师，震慑了于阗王。于阗王诚惶诚恐，当即下令杀死匈奴使者，归附汉王朝。
当时，匈奴人扶立的龟兹（今新疆库车县城东郊）国王倚仗匈奴的势力在丝路北道肆行无忌。他派兵攻破疏勒（今新疆喀什市）国，杀死其国王，立龟兹人兜题为疏勒王，疏勒国实际掌握在龟兹人手中。就是在这个时候，班超带手下来到了疏勒国。
班超一行来到距疏勒都城架橐（tuó）城90里的地方，派手下田虑去招降兜题。他指示说：“兜题不是疏勒人，所以，疏勒国的人肯定不会对他忠心耿耿。如果你去了，兜题还不肯投降，你就可以活捉他。”
得到班超的指点，田虑只身来见兜题。兜题见田虑势单力孤，根本不肯投降。田虑乘其不备，抢上去劫持了他，乘马跑回来向班超复命。班超当即率重人来到架橐城，把疏勒文武官员全部集中起来，向他们陈说龟兹种种不合理的行径，宣布之前被杀掉的疏勒国君的侄儿
“忠”做新国王。疏勒人对此非常满意，他们早就不能忍受由龟兹人统治自己了。新疏勒王和疏勒官员一致要杀死兜题，但班超从大局出发，为了展现汉王朝的威德信义，说服疏勒人，释放了兜题。
至此，班超两次出使，凭借智勇，已先后使鄯善、于阗、疏勒三个王国恢复了与汉朝的友好关系。
公元75年（永平十八年），汉明帝去世，焉耆国乘汉朝大丧之际，领兵围攻西域都护，杀死了都护陈睦，龟兹、姑墨（今新疆温宿、阿克苏一带）等国也屡屡发兵进攻疏勒。班超陷入孤立无援的境地。他跟疏勒王忠互为犄角，首尾呼应，拒守架橐城，虽然势单力孤，但仍维持了一年多。
公元76年（汉章帝建初元年），汉章帝即位。朝廷已得知陈睦已死，担心班超独臂难支，下诏命班超回国。班超领命，开始准备归国。疏勒国得知，举国惊恐。疏勒都尉黎弇（yǎn）说：“汉使就要弃我们而去，疏勒必将再度被龟兹所灭。我实在不忍眼见汉使离去。”说罢，他竟拔刀自刎而死。班超启程后，率部先到了于阗。于阗国王侯百姓都放声大哭，说：“我们依赖汉使就好像依赖父母，您要是走了，我们可怎么办呢？你千万不能走啊！”不少人还抱住班超的马腿苦苦挽留。班超见状，自知于阗父老决不会让他回国，而他也想留在这里，完成他立功异域的宏愿，便毅然决，不回汉朝，重返疏勒。当时，在班超走后，疏勒有两座城已经重新归降了龟兹，并且与尉头国（今新疆阿合奇）联合起来做乱。班超一回来就带兵抓捕反叛首领，打败尉头国，杀死叛军600余人，使疏勒重新安定下来。
公元78年，（汉章帝建初三年），班超率一万多疏勒等诸国士兵进攻唯龟兹马首是瞻的的姑墨，将其平定，孤立了龟兹。
公元80年（汉章帝建初五年），班超上书给章帝，分析西域各国形势及自己的处境，提出了要趁机平定西域各国的主张。汉章帝对班超的工作非常满意，准备给班超增加人手。平陵人徐干与班超志同道合，被任命为代理司马，带领一千人去增援班超。
起初，莎车国以为汉朝不会支援班超，仅凭班超的那点人成不了气候，于是依附龟兹，疏勒都尉番辰也突然反叛。危急关头，正好徐干到达疏勒。班超与徐干一起杀掉番辰，平息了叛乱，准备进军龟兹。
当时，乌孙国兵力强盛，汉武帝时又曾以细君、解忧两位公主先后下嫁，因此班超打算借助乌孙的力量。章帝颇以为然，于公元83年（建初八年）拜班超为将军长史，升任徐干为军司马，另派遣卫侯李邑护送乌孙使者出使乌孙，联系“合作”事宜。
李邑走到于阗时，正赶上龟兹进攻疏勒，吓得不敢前行。为掩饰自己的怯懦，他上书给朝廷，说对西域的行动肯定会劳而无功，又造谣说班超“拥爱妻，抱爱子，安乐外国，无内顾心”。班超听说后，毅然让妻子离开自己，表示自己的决心。汉章帝也深知班超的为人，下诏切责李邑，说：“就算班超沉湎于温柔乡，不想回来，他手下士兵千余人都不想回归故土吗？他们怎么都能与班超同心协力？如果班超是那样的人，肯定早有士兵跑回来报告了，还用得着你来说吗？”盛怒之下，章帝命李邑接受班超的管辖调度，让班超根据情况决定是否让李邑留在西域。
班超并不因私怨报复李邑，反而让李邑带着乌孙侍子回京。徐干劝班超说：“李邑之前诬陷您，想坏了平定西域的大事，您为什么不借着皇上旨意的安排留下他，好好教训他，派其他人送侍子回京呢？”班超说：“你这话就错了！正是因为李邑诬陷我，我才派他回去。我问心无愧，为什么害怕人家的坏话呢？如果为了泄愤而留住他，就不是忠臣了。”
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