当日军的第1波突击机群在离第58特混舰队70海里空域变换队形时，美军利用一种性能优良的电波指示器，引导“恶妇”式战斗机接敌。美机升入高空，然后居高临下地对缺乏训练的日机编队进行突然袭击，一举击落日机25架。虽有数架日机突防成功，飞临美舰艇编队上空，但遭到高炮(使用空炸炮弹)的猛烈抗击。一架轰炸机向“明尼阿波利斯”号重巡洋舰投弹，并有一颗炸弹在其附近爆炸。有一架日机轰炸并击中了“南达科他”号战列舰，造成多人伤亡，但未使军舰受到多大损伤。日军仅有27架飞机返回航空母舰；而美军除一架飞机外，其余全部返回航空母舰。
小泽从其主力中派出128架飞机编成第2波突击机群出击，但刚刚飞出50海里，就遭到“恶妇”式战斗机群的截击，飞机损失近半。后来突防成功，飞临美军编队上空的日机又有多架被击毁。飞抵美航空母舰编队上空的数架日机中，有2架轰炸机投下的炸弹落在“邦克山”号航空母舰近旁，引起大火；另有一架日机撞到李海军中将的旗舰“印第安纳”号的舰舷上。这次出击的日机只有31架返回航空母舰。
由47架舰载机组成的第3波突击机群，其中的大部分飞机没有发现第58特混舰队。日机这次出动，未给美军造成任何损伤，自己反而损失7架飞机。小泽的最后1波突击机群由82架舰载机组成，编为3个分队。一个分队在离美舰尚远时即受到截击，飞机损失过半。另一个分队虽然飞临美航空母舰编队的上空，但是仅有几颗炸弹投在美舰附近，使美舰受到轻微损伤，而自己几乎全部被歼。第3个分队丧失了投弹机会，把炸弹投到海上后飞向关岛。但又遭到“恶妇”式战斗机的截击，30架被击落；其余19架试图在弹痕累累的跑道上强行着陆，也遭到严重损失。第4波突击机群的飞机只有11架返回了航空母舰。
这次作战历时8个小时，日本海军航空兵损失惨重，美国飞行员把这次海上空战比作是“猎取马里亚纳火鸡”。当海上的空战打得正酣时，2艘美国潜艇悄悄穿过日主力舰队警戒薄弱之处，攻击了2艘大型航空母舰。其中之一就是小泽的旗舰，这艘新造的“大凤”号航空母舰被“大青花鱼”号潜艇发射的一条鱼雷击中。3小时后，“棘鳍”号潜艇攻击了久经疆场的“翔鹤”号航空母舰，又有3条鱼雷命中目标。这两艘航空母舰的油舱破裂，婆罗洲原油的油烟和爆炸性瓦斯充斥全舰。虽经损管队奋力排险，然而，要想制止险情的发展毕竟还是无能为力的。
午后，这2艘航空母舰爆炸沉没，舰员伤亡惨重。幸存的人员中，有小泽及其参谋们，他们从正下沉的“大凤”号航空母舰转移到巡洋舰，后来小泽又把他的司令部转移到“瑞鹤”号航空母舰。
根据飞行员的报告，小泽确信第58特混舰队已经受到重创。因此，他命令所属舰只撤出战斗，驶向西北，准备补给燃料后次日再投入战斗。查明损失情况的小泽得知其航空母舰舰载机已由430架减少到100架，便决定将原定攻击延期到21日进行。
当第58特混舰队在罗塔岛以西35海里海域收回最后一架“猎取火鸡”的舰载机时，天色已黑。这时，日军的舰载机已被击溃，斯普鲁恩斯作好了追击日机动舰队的准备。米彻尔留下一个航空母舰特混大队继续封锁关岛和罗塔岛，自己率领其他几个特混大队彻夜向南(略偏西)航进。他所以采取这一不妥当的接敌航向，是因为把日军的位置判断错了。尽管美军舰队的航速比日军的快5节，但是双方之间的距离却没缩小多少。20日上午向西搜索，没有发现目标。米彻尔便在中午改变航向，向西北航进，但是，为了保障侦察机的起飞和降落，不得不数次转向，迎着东风航行，这就耽误了对日本舰队的追击。
追击还在继续进行，然而能否追上似乎希望不大。这是因为，还没有一架美军飞机发现日本机动舰队。自从前一天中午接到“棘鳍”号潜艇袭击“翔鹤”号航空母舰的报告后，米彻尔没再收到有关小泽舰队位置的任何情报。但在16时许，终于等来了盼望已久的报告。一架巡逻机发现，日本机动舰队正在第58特混舰队西北偏西220海里海域向西航行。
可是，日本舰队远在美军航空母舰舰载机的最大战斗活动半径之外。如果米彻尔命令舰载机从这样远的距离、在这么晚的时间实施攻击的话，返航时天色已黑，飞行员必须在夜暗中着舰，但这个科目还未进行过训练。平时，米彻尔对待飞行员有着慈父般的心肠，尽量避免派遣飞行员去执行冒险的空袭任务。可是这时日本机动舰队已经进入美舰载机的战斗活动半径之内，米彻尔认为除实施攻击外，别无其他选择。介是，他果断地下达“全部飞机出击”的命令。
至16时30分，停在飞行甲板上的第1波突击机群战斗机85架、俯冲轰炸机77架和鱼雷机54架已经升空。然后，为了飞机的起飞而迎风航行的第58特混舰队，又恢复了接敌航向，加速前进，以便缩小返航飞机的飞行距离。接着米彻尔就发现一个无法弥补的错误，即侦察机的飞行员报错了日本机动舰队的位置。不久，这位飞行员作了更正。根据后来的更正看来，日本舰队比原来所报的位置远60海里。16时5分，“列克星敦”号航空母舰(米彻尔的旗舰)收到这份更正报告，但因该舰当时的通信量太大，经报务员收录、翻译后，急急忙忙把这份电报送给米彻尔时，攻击已经开始。当小泽舰队继续西进时，第58特混舰队为使飞机起飞，不得不转而向东航行。这样一来，美国航空母舰的舰载机群实际上要飞出300余海里才能实施攻击。所以，第58特混舰队必须以最大航速驶向日本机动舰队，才能大大缩短舰载机的返航航程。
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