鄂尔泰认为，即使费时十年乃至二十年之久，“但能成事，实云贵永远之利也。”正因为鄂尔泰把改土归流的目的、意义、方法等筹划得详细缜密，再加上雍正帝早就想按中央政府的政策对西南边疆少数民族实行军事、政治、经济、人事诸多方面的统一治理，雍正帝才表现出了由“驳回”到“称赞”的巨大反差，同意鄂尔泰的计划。改土归流是雍正朝的一件大事，在这项地方制度的变革中，鄂尔泰充当了主要角色，由关键时刻的上疏，制定改流方略，到具体去实施，经历多年。
至此，尽管朝中仍然有反对“改土归流”的保守论，但雍正帝坚定地站在了改革派一边，大力支持鄂尔泰推行改土归流。据清史专家李世愉先生考证：“土司制度建立以来，直到雍正帝大规模改土归流之前，却长期没有发生根本性变化，土司之患也长期没有彻底解决。”而雍正帝无疑拉开了整个清代历史进程的强制性改革的帷幕。
用兵西南，降伏土司
雍正四年（1726年），鄂尔泰接受圣命，进行改土归流。雍正帝授鄂尔泰云贵总督，加兵部尚书衔，又把广西划归云贵总督管理，这样鄂尔泰管辖了云南、贵州、广西三省，六年（1728年），雍正帝又破格授予鄂尔泰三省总督衔。
鄂尔泰受命后没有辜负雍正帝的厚望，他全面了解三省情况，认真研究各地的特点，上奏请求改土归流应分轻重缓急实行。雍正帝对鄂尔泰无限信任，对鄂尔泰所奏一一照准，并说：“卿自有次第料理措置之道，实不烦朕南顾之怀也。” 雍正帝批示让他放手去干，不必要处处请示，这就更增加了鄂尔泰的信心。正是这种君臣间的充分信赖，西南改土归流工作才能得以大力推行。
自古以来，少数民族对抗朝廷有个显著特点，那就是大兵一至就逃，逃不掉就降。中原统治者为了收买人心，往往冲破寨子后安抚一番便撤兵而去，而大军一走，他们故态重萌，不久又起来造反，朝廷无奈，只得再次征剿。如此反复几遭之后，朝廷虽取得了胜利，但大军来来去去，损耗着实不小。云南贵州的土司也是如此。 雍正四年(1726年)四月，鄂尔泰下令对向官兵挑衅的广顺州长寨用兵，并亲到长寨巡查指挥，临机决断。鄂尔泰对长寨的用兵是雍正朝大规模改土归流的开端。长寨地区的土司十分凶恶，官兵进攻，土司挟众抵抗。官兵攻入长寨，焚烧了他们的寨巢，但首逆逃走。鄂尔泰命总兵石礼哈挥兵挺进，对抵抗的土司大小首领尽行斩杀，大获全胜。随后鄂尔泰便在这里设立保甲，巩固夺得之地，设立长寨厅(今长顺县)，以此地为据点向四外扩展，招服了永宁、永安、安顺生苗（所谓生苗，相对于熟苗而言。当时汉人将较开化、掌握了农业技术或较靠近汉人居住区的苗民称熟苗，而生苗则指那些由于居住偏远、尚处于文明入口处的苗民。他们不一定是苗族，也包括其他不为汉人熟知的少数民族）1398座村寨，广顺、定番、镇宁生苗680余寨。
鄂尔泰接着集中兵力，向黔东苗岭山脉和清江、都江流域进兵。这一带，俗称苗疆，其四周3000余里，有寨1300余座。左有清江可达于楚，右有都江可通于粤，左州（现左县）据其中央，群寨环于四周，地势险峻而重要。此地是生苗会聚之处，盛行蛊术、巫术和毒药，他们所用的武器均染剧毒，以蛇毒最为普遍，也有蜈蚣毒、蝎毒等，杀伤力很大。在苗民中，最为神秘的则要数蛊术，据说这是一种将毒术和巫术结合起来的杀人办法，汉人称之为“降头术”。当时的汉人，最怕的就是生苗。鄂尔泰在描述苗疆情况时说：“贵州土司向无钳束群苗之责，苗患甚于土司。”
可是这一地区的安定对于巩固清政府在西南的统治与沟通南北交通都有重要意义，为了开江路通黔粤，必须对此地生苗用兵进剿。进剿生苗可以说十分艰险，再加上地势险峻，就更需要系统专业的作战技术，鄂尔泰为此制定了“清理黔东南土民问题，重点在都匀府，其次是黎平府，复次为镇远”的方针。
鄂尔泰向雍正帝推荐了张广泗，张广泗原为黎平知府，不但熟悉贵州地形，而且对苗民的习惯特性也知之甚详，雍正帝用张广泗为贵州按察使。张广泗率兵深入黎平府古州地区的古州江流域、都匀府丹江地区小丹江流域和八寨等地区，以武力讨平了抵抗清军的苗寨，随后一面招抚，一面用兵，在黎平府设古州镇，在都匀府八寨、丹江、镇远府之清水江设协营。待这些地区稳定以后，他又开辟了通向湘南、广乐的水陆交通，在这些地方设置官厅，派出同知，办理民政，并在各地设关驻兵。
云南的土司势力也很大，特别是乌蒙、东川、镇雄三土府，土司统治地域十分辽阔。康熙三十一年（1692年），康熙帝也曾对东川府改土归流，然而土司势力分毫未损，流官上任有名无实，改土毫无成效。雍正四年（1726年），鄂尔泰奏请东川归滇，标示着三土府归流的开始。雍正帝批准后，鄂尔泰派刘起元屯兵东川，将巧家等六营地方，统统划归流官管辖。一切土目，尽行更撤。
同年冬天，鄂尔泰因乌蒙土知府禄万钟攻掠东川府，镇雄土知府陇庆侯助纣为虐，遂命游击哈元生率军讨伐，在四川军队配合下，哈元生大获全胜，于是在其地改设乌蒙府(后改称昭通府)和镀雄州(今镇雄县)。雍正帝为奖励哈元生，命鄂尔泰以副将或参将提用。后来哈元生在多处立功，几年间升至云南提督。
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