凤阳失陷的消息传到北京，思宗在群臣面前痛哭流涕。他觉得自己对不起苍天，对不起祖宗。一连几天，他布衣角带避殿办公以表示自己的痛苦，亲赴太庙，祭告祖宗，同时发布《罪己诏》引咎认罪。但思宗不甘心失败，他严令吏兵二部追查凤阳失陷的原因，凤阳巡抚杨一鹏被逮捕处死，一大批有责任官员被遣戍。随之，又调发拼凑了7万官兵，拨军费100多万两，限洪承畴6个月之内荡平义军。
洪承畴在皇上的催督下提兵入河南。义军避开明军又回到陕西，消灭了明军艾万年、柳国镇部。李自成在真宁消灭了明军精锐曹文诏部。高迎祥等则继续在中原活动。为了应付这种局面，思宗又起用卢象升总督直隶、河南、山东、四川、湖广等处军务，与洪承畴一个西北，一个东南，分区剿灭义军。到崇祯九年正月，六个月期限将过，东南、西北两路皆无捷报。思宗一面给洪、卢二人施加压力，一面下达大赦令，表示赦免起义农民，企图分化瓦解农民军。
崇祯九年五月，卢象升会合洪承畴在周至地区击败高迎祥所部，生俘了高迎祥。明军乘胜收降了张妙手、蝎子块等部。李自成也在明军追击下离开陕西进入宁夏、甘肃。一时间，出现了天下将平的征兆。可是，好景不长，只不过几个月时间，李自成又死灰复燃，领兵从甘肃直扑四川，烽烟再起。张献忠、罗汝才复又驰聘于中原，天下骚乱如故。
崇祯十年三月，思宗起用宣大总督杨嗣昌为兵部尚书，委他负责内外军政。对于剿灭农民起义，杨嗣昌提出“四正六隅”十面张网的战略。由总督和总理分别统兵，各负其责。总督由洪承畴担任，总理则是杨嗣昌推荐的两广总督熊文灿，嗣昌居中调度。整饬兵马，期以三月消灭全国农民起义。
增兵就要增饷，根据杨嗣昌的计划，增兵12万，增饷280万两。280万出自何方，当然还是百姓。想到再次加派，思宗不禁大费踌躇。正在这时，有一个在京考选的知县在召对时慷慨陈词，说百姓之困，皆由吏之不廉，不在于加派与否。守令只要廉，再加一些也无妨，这个知县深知思宗最恨贪污，最急兵饷，因此投思宗所好，以求大用，思宗果然龙心大悦，认为此人来自地方，知地方弊病，他说加派无妨，可见加派还是可行的。过了几天，思宗便发下诏令，说：“不集兵无以平寇，不增饷无以养兵，着勉从廷议，暂累吾民一年。”这就是剿饷的加派。崇祯十二年，杨嗣昌又以兵弱不可用，请增练边兵以成劲旅，于是又加练饷，剿饷练饷总共1000万两，加上辽饷，加派达170余万两。远远超过正赋之数，民间由此私自呼崇祯为“重征”。这更给燎原的农民起义火上浇油。
本来明军在首辅杨嗣昌的调动下，崇祯十一年在剿灭农民军方面取得了很大进展。在江淮地区，总理熊文灿招降了张献忠，小股农民军投诚者颇多。西北方面，总督洪承畴、陕西巡抚孙传庭穷追猛打李自成。在十一年底将李自成部荡平，李自成逃进了深山。
但在重重加征之下，人民水深火热无法生存，崇祯十二年（公元1639年）五月，张献忠不得不再叛于谷城，一时诸降明农民军皆云起响应，攻城掠地，天下又趋大乱。
思宗无将可派万般无奈，只好对杨嗣昌寄予厚望，让他亲临前线督师，以遏制农民起义军的燎原之势。
杨嗣昌到达军中，在襄阳建起大本营，积蓄粮草兵杖，整顿士卒，誓师扑灭张献忠。杨的“剿贼”实际上是“赶贼”。他想把张献忠赶到四川去，然后封闭四川加以围攻，因此他督军跟在张献忠屁股后面鼓噪，却不积极进攻。四川的军队又被杨嗣昌调了出来，张献忠乘虚入川，连下重庆等几十个州县，思宗急令嗣昌跟踪剿灭。待嗣昌赶到四川，张献忠却虚晃一枪返头又折回湖广，直奔襄阳。就在这个时候，李自成在陕西复起，率领18骑出现在河南，饥民从者如流，旬日众至10万。崇祯十四年正月李自成打下洛阳，杀思宗亲叔福王，其子由崧逃往江淮。思宗刚得到洛阳失陷之报，张献忠又已攻下襄阳，活捉了襄王。张献忠端起一杯酒对襄王说：“请亲王痛快地喝下这杯酒。我要借殿下的人头杀掉杨嗣昌。”遂杀襄王，一个月中间连失两个亲藩。洛阳福王聚敛金银无数，襄阳杨嗣昌积蓄的军马兵仗又全被农民军缴获。时谓“洛阳国帑，襄阳军资”全归了张李。杨嗣昌知道自己的死期就要到了，思宗不会饶过他，与其被诛于西市，不如自裁，遂在军中服毒自尽。崇祯十四年九月，明原兵部尚书、陕西总督付宗龙在与李自成起义军作战中又兵败被杀于顶城，明军精锐人马损失净尽，河南的州县也几乎全部被农民军攻占。到崇祯十五年二月，继任的陕督汪乔年也被李自成打败杀死。这时张献忠起义军攻占了湖广四川绝大部分地区。在辽东方面，洪承畴13万大军在朝廷一味催战下又陷入清军重围，到崇祯十六年二月，坚持一年的明军全军覆灭，明王朝山海关外军事要地尽失，清军又将兵锋指向关内。
大厦将倾。崇祯十六年春，李自成在襄阳建立了他的政权，准备加紧夺取全国政权。同年，张献忠在武昌建立了大西政权。接着挥师挺进四川，崇祯十六年九月，潼关之战，孙传庭兵败身死，思宗手中最后一支生力军也丢掉了。李自成又乘胜夺取西安，建立大顺国，据有了明王朝的半壁江山。
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