1941年1月，“皖南事变”爆发，李一氓在战斗突围后辗转到达香港，向廖承志和潘汉年讲了事变的经过，潘则把事变情况报告了中共中央。在香港，潘汉年陪李一氓到澳门去看望了叶挺夫人。随后，又亲自护送李一氓到上海，并通过党组织设法安排他去苏北根据地。在上海，他还和刘晓约见于伶，商议应付事变的对策和措施。
1941年7月3日，中共南方局书记周恩来根据国际国内形势的变化，致电毛泽东，希望中央派人加强香港的领导力量，以开展与英美人士、华侨、各党派、文化界的统战工作。9月8日，毛泽东复电周恩来，表示同意加强香港工作，但中央一时派不出人来，仍由廖承志、潘汉年继续负责。
1941年12月，日军进攻香港，形势十分严峻。12月8日，中共中央致电周恩来、廖承志、潘汉年和刘少文，指示开展与英美等国人士建立广泛真诚的反法西斯统一战线的工作，做好在香港的文化界人士和党的工作者的撤退工作。同日，周恩来两次急电廖承志、潘汉年和刘少文，具体布置在香港的各方面人士撤退、疏散工作。根据党中央和中共南方局的指示，经过各方面紧密配合和几个月的努力工作，至1942年5月，从日军的严密封锁中撤退疏散了各方面人士800余名，其中包括宋庆龄、何香凝、柳亚子、陈济棠、茅盾、金仲华、夏衍、胡绳、张友渔、刘清扬、宋之的、杨刚、梁漱溟、邓文钊、胡风、蔡楚生等爱国民主人士、文化界知名人士和党的干部。其中大多数顺利安全地撤往东江，再转往韶关、桂林和重庆等地。此外，还安全护送了一大批国际友人到内地和海外;接应了2000余名回国参加抗日的爱国青年。
太平洋战争爆发前后，中共中央和中央有关主管部门曾一再指示党在敌占区的对敌隐蔽斗争系统，派人打入敌伪组织，相机开展工作。潘汉年执行上述指示，利用各种社会关系开展这方面的工作，并且取得了成效。他还利用各种社会关系，掩护一批同志潜伏在敌人内部工作，并掩护了一些同他有联系的领导同志。太平洋战争爆发后，中共派在香港几位从事对敌隐蔽斗争的同志和秘密电台处境危险，潘汉年主动报请中央同意，利用他的特殊社会关系，从上海派人去香港，掩护他们全部安全撤到上海和内地。
太平洋战争爆发后，日军占领了上海的公共租界，上海从孤岛变成了沦陷区。党中央指示江苏省委领导机关撤退到华中抗日根据地去。这时，潘汉年也奉命撤退。1942年11月初，江苏省委领导同志刘晓、王尧山等，都在潘汉年所发展的特殊关系掩护下，同潘一起，从上海到淮南顾家圩子。到达华中抗日根据地后，潘汉年担任了华中局情报部部长。
在华中抗日根据地参加整风学习期间，潘汉年参加了审查扬帆的工作。在审查过程中，他坚持实事求是的原则，通过认真调查了解，确认对扬帆的审查是错误的。后来扬帆被平反。这个时期，潘汉年还为根据地干部作过一些报告。他还在新四军出版的《拂晓报》上发表了《梦游玄武湖》、《探海东同志病》等诗词，表达忧国愤敌的心声、抒发对战友的感情。
1943年，潘汉年领导建立起两条通向解放区的交通线：一条通淮南华中局，一条通皖北新四军七师。这两条交通线的建立，保证了上海和抗日根据地之间人员和物资的安全输送。同年夏秋之交，党中央电告潘汉年，需要保存在上海中央文库的六届三中、四中全会文件。潘汉年指示张唯一取出密藏在上海中央文库中的有关文件，拍成35毫米胶片，送往华中根据地报党中央。
1944年6月，潘汉年离开淮南新四军军部去延安参加党的“七大”。大会期间，潘汉年看望了毛泽东，毛泽东和他共同举杯，庆贺胜利。
毛泽东在“七大”所作的政治报告《论联合政府》中提出：“我们的大会应向各解放区人民提议，尽可能迅速地在延安召开中国解放区人民代表会议，以便讨论统一各解放区的行动，加强各解放区的抗日工作，援助国民党统治区人民的抗日民主运动，援助沦陷区人民的地下军运动，促进全国人民的团结和联合政府的成立。”根据这一要求，党中央开始积极筹备召开解放区人民代表会议。1945年7月8日。新四军军长陈毅致电陕甘宁边区政府和参议会，表示选派潘汉年等六位同志，代表新四军参加会议的筹备工作。7月13日，中国解放区人民代表举行集会，会上宣告正式成立中国解放区人民代表会议筹备委员会。会议选举周恩来、林伯渠等25人当选为筹委会常务委员会委员，潘汉年也是常委之一。8月10日，纲领起草委员会举行会议，组成政治、军事、财政经济、文化教育和组织法五个专题起草小组，潘汉年出席会议，并参加政治专题小组工作，还担任组织法专题小组组长。中国解放区人民代表会议原定10月举行，日本投降后，因时局变化，会议没有召开。
1945年11月，潘汉年奉命从延安到沈阳，在中共中央东北局领导下，参与领导该地区的文化工作、统战工作和党的隐蔽战线工作。1946年2月，董慧也到达沈阳。是年4月底，因东北地区党的情报系统被国民党特务机关破坏，潘汉年又被调到北平。同年夏天，他回延安汇报工作，不久，奉命到南京，接受新的任务。
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