匈奴呼都单于就是看中卢芳的皇室身份，当然他不想也没有必要去甄别这个身份的真假，呼都单于说：“以前我们匈奴尊事汉室，现在应该是汉室尊事匈奴的时候了。”于是率数千名骑兵，迎卢芳到匈奴，宣布卢芳为汉朝皇帝。
正当中原陷入大战时，北方边郡军阀割据。李兴在五原、田飒在朔方、石鲔在代郡都自称将军，独霸一方。公元29年（光武建武五年），呼都单于派出使节抵达北方诸郡，李兴等人同意迎回卢芳，同年十二月，傀儡皇帝卢芳在匈奴人的支持下，返回中国，控制北方五郡（定襄、朔方、五原、云中、雁门），这些原本抵抗匈奴人入侵的北方重镇，反倒成为匈奴人进攻中国的桥头堡，匈奴骑兵不断向周边的中国领土发动侵略。
光武帝刘秀针对匈奴人嚣张的气焰，派出使节抵达匈奴，会晤呼都单于，要求匈奴骑兵撤出中国，恢复汉匈两国的外交。但呼都单于有卢芳伪政权这张王牌在手，根本对刘秀的要求不加理睬，依然频频南侵。
但是到了公元31年，卢芳的伪政权爆发内讧。起因是伪汉皇帝卢芳与五原军阀李兴因为权力之争产生矛盾，卢芳仗着有匈奴人在背后撑腰，诛杀了李兴。这事引起了北方诸郡军阀们的强烈不满，最终导致众叛亲离，朔方军阀田飒、云中军阀乔扈一怒之下，向东汉刘秀政府投降，宣布朔方郡与云中郡并入东汉政权，这使卢芳的势力范围从原先的五个郡锐减为三个郡，实力大打折扣。
随着东汉军队在全国战场的节节胜利，刘秀开始将目光对准了匈奴人及卢芳伪政权。建武九年（33年），光武帝手下悍将、大司马吴汉率四位将军，共计五万人的大军，开始对卢芳伪政权发起强大的攻势。
伪汉皇帝派将领贾览、闵堪在高柳一带防御吴汉大军，匈奴单于紧急调集大批骑军南下参战，经过一番血战之后，吴汉大军抵挡不住，不得不撤退。看来匈奴人的军事力量绝不容低估，这一战的胜利，使得匈奴人更加不把东汉军队放在眼中，认为中国再也无法恢复到西汉强盛时代的军事水平。
然而吴汉很快便证明给匈奴人看了，建武十年（34年）正月，大司马吴汉再次率领六万大军，第二次征讨卢芳。匈奴人派遣数千骑兵南下参战，会合卢芳部将贾览，共同抵挡吴汉大军，双方在平城展开一番大战，东汉军队终于击溃匈奴人，赢得了遭遇战的胜利。
由于光武帝决心发动“平蜀战役”，吴汉大军被调往西南战场。建武十二年（36年），吴汉击破蜀地公孙述势力，至此，光武帝刘秀基本上完成了统一全国的使命，下一步，就是要解决北方卢芳伪政权并扼制匈奴势力的南下。
中国自王莽以来数十年的乱局，给匈奴重新崛起提供良机，匈奴骑兵既控制了卢芳伪政权，又频频南下，烧杀抢掠，掠夺了大量的人力与财物，使国家的实力大大增强，再次成为中国的劲敌。
平蜀之役结束后，刘秀派骠骑大将军杜茂统领大军，屯驻北方诸要塞，重新修建碉堡与烽火台，抵御匈奴与乌桓的入侵。杜茂的军队与匈奴、乌桓军队打了大大小小数百战，始终无法取得决定性的胜利。
建武十三年（37年），伪汉皇帝卢芳仗着匈奴人的支持，出兵攻打云中郡。云中郡本来是卢芳控制的五个郡之一，但是在六年前投降东汉政府，卢芳想要武力夺回云中郡。然而这次围攻战不仅旷日无功，反而后院起火。
留守伪汉政府首都的卢芳手下大将随昱，密谋投降东汉政府，显然随昱看出卢芳这个汉室宗亲的招牌是打不响了，只不过是匈奴人的一颗棋子罢了。随昱计划劫持卢芳，作为投降光武帝的见面礼，卢芳得知消息后，大惊失色，仓惶带了十几名亲信出逃匈奴。随昱以五原郡降东汉政府，被光武帝刘秀封为五原太守。
匈奴单于大为震怒，出动骑兵南下，入侵河东地区。
面对匈奴人嚣张的气焰，北方州郡军民伤亡极重，久经战乱的百姓生活陷于水深火热之中。建武十五年（39年），光武帝从怜恤百姓的角度考虑，将雁门、代郡、上谷等几个重兵灾区的军民共计六万余人，全部迁徒到居庸关、常山关（河北唐县西北）以东，以避开匈奴人的兵锋。如此一来，北方雁门等诸郡成为无人区，匈奴人遂越过长城，涌入塞内。
在匈奴军队的护送下，卢芳再次返回中国境内，在高柳（山西阳高）继续当他的傀儡皇帝。
东汉政府设高额赏金购求卢芳，此时中国内乱结束，匈奴单于越发觉得卢芳已经没有利用价值了，便对东汉政府的高额赏金动了心，建武十六年（40年）便遣卢芳归降东汉政府。卢芳派出使节与光武政府取得联系，这次匈奴单于失算了。卢芳虽然是一个傀儡皇帝，但决不是一个傻子，他心里很明白，东汉政府北方面临匈奴人巨大的压力，他的归降不仅无罪，还有大功哩，所以他只字不提匈奴人遣他归降。果然，光武帝闻讯大喜，授卢芳为“代王”，用尽心机的匈奴单于结果却两手空空，一无所获，不禁恼羞成怒，对中国更是频频用兵。
卢芳准备入长安朝见光武帝，走到半途时，却接到命令，要他一年后朝见皇帝。又过了一年，朝见的日期不断被推迟，卢芳内中恐惧，深怕东汉政府反悔，心生叛意，建武十八年（42年）终于又逃亡入匈奴，十余年后在匈奴病死。
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