至正二十一年（1361）八月，朱元璋于江州大败陈友谅军，陈友谅沿江逃至武昌（今属湖北）。朱元璋军占据抚州（治今江西抚州西）。二十二年（1362）正月，陈友谅部属、江西行省丞相胡廷瑞献龙兴府（今江西南昌）投降。朱元璋接管此城，更名为洪都府，返回应天府时，留下邓愈领兵戍守。然而不久，降将反叛，洪都失陷，邓愈败逃应天府。
四月，徐达领兵收复洪都，派朱文正、赵德胜、邓愈率兵镇守。朱元璋在江南的势力日趋壮大，令元朝政府坐卧不安。十二月，元帝遣尚书张昶经海上至庆元，授朱元璋江西行省平章政事，企图以此收买、招抚，但遭到朱元璋的断然拒绝。
至正二十三年（1363）二月，张士诚遣其将吕珍攻安丰（今安徽寿县），杀红巾军首领刘福通。朱元璋统兵救援，击退吕珍，救出韩林儿，安置于滁州（今属安徽）。趁朱元璋北上救援之机，陈友谅赶制楼船数百艘，领兵号称60万，包围洪都府。一时间，吉安（今属江西）、无为（今属安徽）等州县相继陷落。洪都守将朱文正等率领兵士坚守城池长达85天。使朱元璋得以集结兵力，赶赴救援。陈友谅得知朱元璋亲自领兵，只得放弃围攻洪都，退至鄱阳湖迎战。双方出动水军，激烈交战，朱元璋募敢死之士，火攻陈友谅。
陈友谅中流矢身亡，其部将张定边护卫其子陈理逃奔武昌。
至正二十四年（1364）正月，朱元璋称吴王，建置百官，以李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，立其子朱标为世子。
二月，亲统大军征伐武昌，陈理投降，汉亡。随后，诸将分路征讨，平定割据南方的诸势力和红巾军。至二十五年，唯有张士诚一支势力最强的割据武装尚未剿灭。时张士诚据有南至绍兴（今属浙江），北达济宁的大片地域。朱元璋令徐达、常遇春先筹划攻取淮东。随后于高邮大战张士诚军。
至正二十六年（1366）五月，朱元璋发布《平周檄》，为消灭张士诚制造舆论。张士诚高邮战役后，南下占据平江府（今江苏苏州），并以此为都，据有富庶的长江三角洲地区。朱元璋令将士先攻取张士诚外围据点，以孤立之，随即双方对峙于镇江。张士诚屡战屡败，投降元朝，封为太尉。此后，张士诚与另一支割据势力方国珍勾结，与红巾军为敌，八月，朱元璋以徐达为大将军，常遇春为副将军，率20万大军征讨张士诚。十一月，包围平江府。
在进攻和平定窃据江南的地方割据势力的同时，朱元璋亦加快政权的建设。自至正二十六年起，改筑应天城，修建新宫。设文武科取士，制定律令、礼仪、《大统历》等。吴政权已初具规模。
至元二十七年（1367）九月，朱元璋所部攻克平江府，擒张士诚。随后，大军分兵两路进攻割据浙江台、温地区的方国珍。十一月，方国珍兵败投降。逾年，元福建行省平章、占据闽中八郡的陈友定势力亦遭覆灭，福建遂得以平定。江南地区大部为朱元璋势力所据。
至二十八年（1368）正月，朱元璋于应天府即皇帝位；建国号大明，建元洪武。朱元璋即为明太祖。此时，元朝尚据有北方半壁江山；而两广、四川、云、贵及福建等地尚有割据势力。明朝创建后，朱元璋即着手进行统一全国的大业。
朱元璋将重点放在北伐上，同时分兵平定南方诸割据势力。由徐达、常遇春率领的北伐军自正月出征，由淮水入黄河，仅用3个月的时间，平定河南、山东，进逼大都（今北京）元顺帝仓惶逃奔上都（今内蒙古正蓝旗东）。八月，北伐军攻占元大都。之后为扫除元朝残余势力，北伐军继续兵进上都，元顺帝北遁，于洪武三年（1371）四月病逝，残部北退至和林（今属蒙古）。自洪武元年至十四年，大明军先后平定福建、广东、广西、四川、云南，经过前后20年的南征北伐，明朝终于平定各地的割据势力，消灭了元朝政权，基本实现了全国的统一。
注释①②③《明史）卷一《太祖纪一》。
④《明史）卷一三六《朱升传》。
⑤《明史》卷一《太祖纪一》。
⑥《明太祖实录》卷九。
明朝统治的强化明洪武元年（1368）正月，朱元璋于应天府（今江苏南京，即皇帝位，是为明太祖。明朝创建之初，官僚机构设置基本沿袭元朝，于中央设中书省，由左右丞相（初称相国）总理礼、兵、刑、工六部事务。地方则设行中书省，总理地方军政事务。另于中央设御史台，为监察机构。
朱元璋在认真总结元朝灭亡原因时，认为“委任权臣，上下蒙蔽”①是导致元朝统治衰败的重要根源。为此，他着手对所承袭元朝的现行官制进行重大的改革。
洪武九年（1376），强化明朝统治的改革首先从削弱地方权力开始。朱元璋下令撤销行中书省，罢免平章政事及左右丞，而将全国分为浙江、江西、福建、北平、广西、四川、山东、广东、河南、陕西、湖广、山西十二个布政使司以及南京直隶区，共计13个行政区划，洪武十五年（1382），又增置云南布政使司（明成祖朱棣迁都北京[原北平布政使司治所］，后遂改北平布政使司为北京直隶区，寻复增置贵州布政使司，于是便为两直隶区、十三布政使司），简称布政司。于布政司分置承宣布政使，职掌地方民、财两政；提刑按察使，职掌地方司法刑狱；都指挥使，职掌地方军事防务。三职互不统属，各自直属朝廷有关机构。三职合称“三司”，将原来无事不统的行省权限，分为军、政、司法的三权分立，以此避免地方官长的事权专擅，利于中央对地方的控制和集权。
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