义军自陕西转战山西，明廷大为震惊。明帝朱由检一改“招抚”为主的策略，转为以“剿灭”为主，以洪承畴为陕西巡抚，总督三边（延绥、甘肃、宁夏）军务，令其组织数十万官军围剿义军。分散作战的义军经过激烈战争，又转战河北。不久王自用阵亡，余部投奔李自成。此时，实力较强的高迎祥再与张献忠、李自成、马守应、罗汝才等首领联合，突破明军包围，南渡黄河。崇祯八年（1635），明廷令洪承畴领兵出陕西，另一位明将朱大典统军出山东，采取两面夹击的策略，妄图一举翦除农民义军。在十分危急的形势下，起义军13家72营会于河南荥阳，商讨作战方案。荥阳大会上，作为闯王高迎祥部将的李自成提出联合作战、分兵迎击的策略，为众将领所采纳，遂分13家72营兵力为东、南、西、北四路，另有一路作为策应，主力突击明军兵力最为薄弱的东路。会后，高迎祥、李自成、张献忠等领东路军突破官军的包围，由河南转入安徽。仅10余天，即兵至凤阳城下，一举全歼凤阳守军6000余人，留守朱国相兵败自杀。义军在此焚毁朱元璋的祖坟——皇陵，又镇压了百余名抗拒的官吏、诸生及太监。张献忠于城上竖起“古元真龙皇帝”的大旗。义军于凤阳的举动令崇祯皇帝如丧考妣，痛哭流涕。他一面下诏“罪己”，一面又慌忙调遣兵力，任命湖广巡抚卢象升为总理河北、河南、山东、四川、湖广等五省军务，与洪承畴分兵镇压义军，“承畴剿西北，象升剿东南”⑩，对义军展开一系列的攻势。
高迎祥于凤阳大捷后，又率兵入河南，继而转入陕西。卢象升紧追不舍，双方大战于朱龙桥，高迎祥部失利，随后又一再受挫，被迫率部向汉中地区突围，高迎祥不幸被俘遇害。其余部在继为闯王的李自成率领下，继续与官军抗争。张献忠则率部南进，攻陷庐州、麻城，使明廷的镇压遭受挫败。
崇祯见此情景，顾不得对付东北地区的满洲反明斗争，将主力从辽东调往义军活动地区。崇桢十年（1637）三月，兵部尚书杨嗣昌上翦灭义军的四正、六隅、十面网之策，明廷随即增兵12万，增饷28万两，出动十省官军，扬言于3个月内彻底消灭义军，致使义军再度处于危急的形势之中。而此时的各路义军仍分散流动作战，既无根据地又无明确的纲领口号，因而相继失利。十一年十月，李自成于潼关战败，与刘宗敏等18人杀出重围，进入商洛山。张献忠亦于湖北受挫后伪降。其他义军或败或降，起义斗争陷入困境。
崇桢十一年（1638）冬，清军大举人关，以凌厉的攻势横扫山东、河北等地。明廷为抵御清军的进攻，不得不从镇压义军的前线抽调官军，急驰北上抗清。此时适逢山东、河北、河南、山西等地旱灾严重，蝗虫肆虐，饿殍遍野。这一形势对陷入低潮的起义斗争提供了极为有利的转机。十二年（1699）五月，张献忠于谷城再起，由湖北转入四川，连克官军，扭转被动的战局。李自成闻讯，立即出雒山，招集旧部，重振旗鼓，转战于陕南地区。十三年（1640）九月，李自成突破杨嗣昌官军的包围，于冬天进入河南。受大旱之灾的河南形势对义军十分有利，数万饥民争相投奔李自成所部，出身地主的知识分子牛金星、李岩、宋献策等也先后加入义军队伍，义军声势迅速壮大。
起义军针对土地兼并和赋税繁重的弊政，鲜明地提出“均田免粮”的纲领口号，且将缴获官府、地主的财物赈济给饥民。这一举动立刻受到广大贫苦农民的拥护和欢迎，“均日免粮”的口号更是深得民心。在此基础上，起义军又制定了“平买平卖”、“公平交易”的政策得到市民们的普遍欢迎。越来越多的百姓加入义军，起义军队伍迅速扩大到50万人之多，实力迅速壮大。
崇祯十四年（1641）正月，明将杨嗣昌率领官军主力入川，追剿张献忠，趁中原地区空虚之际，李自成毅然率军攻入洛阳，处死了广占良田、侵夺民财的福王朱常洵。朱常洵及一批官吏被处决，令洛阳城内外的百姓拍手称快。攻占洛阳后，李自成继续转攻开封府，由于拒守开封的周王朱恭枵有所准备，义军未能攻下，然而在河南全歼了增援的官军。
二月，张献忠也率部复入湖广，一举攻陷襄阳，处死襄阳王朱翊铭。杨嗣昌见非但未能剿灭义军，反而义军连克重镇，处决皇亲贵戚，遂畏罪自杀。崇祯改以陕西总督丁启睿代替杨嗣昌，又令兵部尚书傅宗龙与保定总督杨文岳合兵攻李自成，却遭李自成所部全歼。
张献忠占据襄阳后，骄傲自满，罗汝才等义军将领与之不和，率部北投李自成，于是李自成的势力又得壮大。年底，李自成再度挥师攻开封，但因他于阵前中箭伤眼，被迫放弃攻城。崇祯十五年四月，义军第三次围攻开封，采取围而不打的策略，于开封附近的朱仙镇大败官军援兵主力。在随后与前来镇压的官军交战中，李自成的义军又连连取胜，彻底扭转战场上的被动局面。年底，李自成挥师南下，进攻湖北重镇襄阳。在攻占襄阳后，义军连续作战，迅速占据数十个州县，控制了澧州、常德以北，麻城、黄州以西，光化、均州以东的广大地区。而张献忠也、率部转战于两湖及四川地区。两支主力义军南北呼应，使明朝的武力镇压政策几近破产，明朝的统治已是摇摇欲坠。
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