严嵩以一意媚上而独擅大权，心计之奸猾一时罕有其匹，“移帝喜怒，往往不失”，借世宗之手诛除异己。独揽大权后，贪污受贿，作威作福。不少正直的官员奋不顾身弹劾严嵩，结果大多惨遭毒手，最出名的是杨继盛，于嘉靖三十二年（1553年）揭发严嵩十大罪和五大奸，严嵩恼怒至极，命亲信处杨继盛绞杀之刑，而世宗并不同意，在狱中关了两年之后，严嵩竟将其名混入其他卷宗，瞒过世宗，终使杨继盛含冤就戮。以后徐阶得到世宗的信任。严嵩因年迈智昏，握权太久而使世宗极为厌恶，一些乖巧的大臣乐得“墙倒众人推”，终于扳倒了严嵩父子，徐阶继任首辅。这是海瑞入京前两年的事情。
严嵩的破败丝毫没有影响世宗对方术、祥瑞、斋醮的迷恋，深居西苑，乐此不疲。有一次，世宗竟提出让太子监国，自己专心修炼，满朝文武惊愕之余，谁也不敢提出异议，只有太仆卿杨最抗疏上谏，指责世宗春秋方壮，尊为人主，竟妄想升仙。正在兴头上的世宗勃然大怒，立即将杨最打下锦衣卫诏狱，重用杖刑，杨最还未等杖刑完毕就已一命归西了。世宗在位期间，并不乏忠言上谏之人，然而都落得极其悲惨的下场，因而再也无人敢批鳞揭短，犯颜强谏了。
这便是海瑞进京后面对的严酷现实，一贯以守道尽节为己任的海瑞不能坐视黑暗污浊的泛滥。他开始酝酿，准备用自己的生命去作一次搏击。他与翰林王弘诲交往甚密，一日论文对酒之余，忽取出20两银子交给王翰林道：“我死必以此葬我。”海瑞这位铁骨铮铮的伟男子于嘉靖四十四年（1565年），冒死上《治安疏》。
在这篇惊世骇俗、震动天下的奏疏中，海瑞淋漓尽致、酣畅透彻地揭露了世宗即位以来的种种过失，措词相当激烈。指责世宗“专意修炼，竭民脂膏，滥兴土木，二十余年不视朝事，导致法纪废弛；数年滥封侯爵，名器贬值；与皇子不相见，薄于父子之情。以猜疑诽谤戮辱臣下，薄于君臣之恩；乐西苑而不返，薄于夫妇之德。吏贪官横，民不聊生，水旱无时，盗贼滋炽。”“且陛下之误多矣，其大端在于斋醮。”这种一针见血的指摘恐怕是任何一位惟我独尊的帝王所无法忍受的，一向专断护短的明世宗更不例外。嘉靖皇帝阅毕，大怒不已，将奏疏扔在地下，对左右近侍道：“赶快将此人抓来，不要让他跑掉。”在旁的宦官黄锦却不慌不忙地说：“此人素有痴名，听说他在上疏之时，知道所奏定会触怒圣上，所以预先安排好后事，买好一口棺材，与妻子诀别，正在朝房待罪，手下僮仆已全部遣散，因而臣等料定他是不会逃跑的。”这平静的一席话竟然使恼怒已极的世宗惊得目瞪口呆，半晌说不出话来。面对这样一位置生死于度外的刚直之士，他还能像处置杨最等人那样故伎重演吗？在群臣的众目睽睽之下，就是把海瑞抓来了，又能将他怎么样呢？况且海瑞之言句句是实，又如何反驳？想到这儿，他不得不又拿起海瑞的奏疏。
其实，海瑞奏疏的内容是多方面的，并非一味地“骂皇帝”。他首先对世宗皇帝有较多的肯定，如云：“陛下天质英断，睿识绝人，可以成为像尧、舜、禹那样的贤明君主，……即位初年，革除积弊，焕然与天下更始。”这些话自然是世宗所爱听的。其次，海瑞对天下臣子的阿谀媚上也进行了鞭挞，他明确指出，君王有过，正赖臣子匡救，而当时臣子争相媚上，例如世宗喜欢醮修，群臣相率进香；发现天桃天药，大臣相率表贺。皇帝想修建宫室，工部极力经营；皇帝命取香觅宝，户部立刻四处派出差役。可谓“陛下误举，诸臣误顺，无一人为陛下一正言焉”。“欺君之罪何如？”最后，海瑞对世宗的重新振作、翻然悔悟充满了希冀，如切盼世宗“一洗数十年君道之误，置身于尧、舜、禹、汤、文、武之上；也可使其臣洗雪数十年阿君之耻，……陛下何不为之？”可见，海瑞的论疏并不是片面的，而是相当全面合理的，既明确地披露了世宗政道之失，又批评了臣下的无耻媚上，同时对世宗的改正抱以厚望，这不能不说是海瑞《治安疏》的高明之处，《明实录》的著者们曾下按语道：“瑞疏言谠而意忠，非欲批逆鳞而沽直者。”故而世宗反复披阅后，也不得不在奏疏上批道：“这厮有比干之忠，只不过朕并不是暴虐无道的商纣王。”不过，愤怒难消的世宗还是把海瑞抓了起来。
嘉靖四十五年（1566年）十二月，世宗崩于内宫。其遗诏中有云：“见监者，即先释放复职。”海瑞赖此方才重见天日。当监狱主事得知世宗驾崩的消息，估计海瑞定会重新起用，便设盛馔款待海瑞，而海瑞却以为这是他“最后的晚餐”，按惯例。第二天处死的犯人必于前一日饱享一顿酒饭。海瑞豪饮狂啖，兴致极好，主事不免奇怪问道：“先生今日何欢之甚？”海瑞坦然道：“欲作饱死鬼耳！”主事连忙说：“别误会，别误会，适才闻听宫中人云皇上驾崩，先生可见大用矣！”海瑞闻听此言，大为震惊，问道：“消息可靠吗？”主事作了完全肯定的回答。没想到海瑞非但没有半点喜色，反而扑倒在地，嚎啕大恸，刚刚入口的酒菜一并呕出，绝而复苏，终夜痛哭不止。
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