然而，好景不长，这种“中兴”气象随着孝宗的去世很快就消失了。弘治十八年（1505年）五月，孝宗死去，朱厚照即皇帝位，以次年为正德元年（1506年）。为明武宗，开始了长达16年的腐朽统治。
武宗在明代诸帝中以腐朽荒唐著称。其人“嗜酒而荒其志，好勇而轻其身”，整日不问政事，宠信太监，亲近佞臣。这位荒淫无道的昏君，游幸无度，穷奢极欲。在位16年，一次也没有召见过大臣。还嫌宫中生活单调，多次外出巡游，沿途抢掠妇女，纵情于声色犬马，大权则落入司礼监太监刘瑾之手。当时，刘瑾权势煊赫，人称“刘皇帝”。他所提督的特务机关内行厂以及东、西二厂，专制骄横，残酷勒索，陷害忠良，凌辱百姓，形成了黑暗不堪的恐怖统治，朝野上下怨声载道。刘瑾的专权在明代宦官中相当出名，这使得本已十分严重的宦官专政局势进一步恶化，朝政更趋腐败，社会矛盾日益尖锐，农民起义愈来愈多。据统计，自正统迄至正德年间，其中尤以正统末年、成化前期和正德时期最为集中。前后相继爆发了叶宗留、邓茂七、刘通、李原和刘六、刘七起义。与此同时，周边的鞑靼、瓦剌军事势力也屡扰边关，侵入长城以内，对国家的安危构成了威胁，使得明朝陷入内外交困的境地。
正德十六年（1521年）三月，武宗结束了他荒淫腐朽的一生。因没有儿子，由皇太后张氏和内阁首辅杨廷和定策，以武宗遗诏的名义，召兴献王的世子朱厚熄入继皇位，这便是在位时间长达45年的明世宗。嘉靖初年，世宗因杨廷和的拥戴之功，即位后便命他组阁执政。杨廷和鉴于武宗朝的弊政，锐意求治，起衰振隳，斥逐了武宗的旧宠佞幸，并推行了部分的改良措施。多少缓和了嘉靖初年的社会矛盾。为此，世宗甚至也被时人誉作“中兴圣祖”。然而，没过多久，杨廷和却因“大礼仪”之争而遭贬职。此后，世宗也很快失去了勤政的热情，嘉靖朝再次陷入弊窦丛生的局面。世宗深居内宫潜心修炼，沉湎于方士巫术，妄想成仙得道，长生不老，以永享荣华富贵。对于朝臣，他刚愎自用，动辄刑戮相加。为人又好虚荣，特别喜欢臣下的阿谀奉承和歌功颂德。他为了与内阁对抗，在朝臣中扶植亲信势力，形成了新的外廷中心，客观上为臣下拉帮结派、相互攻讦提供了滋生的土壤。从此，士大夫朋党习气日益深重，遂至牢不可破。当时，朝臣争夺首辅的斗争非常激烈，首辅之争充满着血腥的倾轧和暗算，使得朝政经常处于混乱无序的状态。特别是严嵩担任内阁首辅期间，不遗余力地网罗亲信，“文武将吏，尽出其门”，“宾客满朝班，亲姻尽朱紫”。严嵩竭力排斥、打击异己势力，大肆招财纳贿，从而造成嘉靖朝政治腐败、边防空虚的局面。此后，从嘉靖到万历初的半个世纪里，明王朝面临着内忧外患的各种社会问题。其中，东南沿海倭寇的频繁侵扰，形成了日益严重的倭患；而西北沿边则受到蒙古贵族俺答的多次入掠，特别是嘉靖二十九年（1550年）的“庚戌之变”，即大将军仇鸾徒拥重兵、与俺答骑兵相遇惨遭大败的事件，充分暴露了大明王朝军事上的虚弱，也反映了嘉靖朝严嵩专权的祸害。政治的腐败，直接导致了财政状况的急剧恶化。嘉靖四十四年（1565年），户部主事海瑞冒死上《治安疏》，他引用当时人们对世宗年号“嘉靖”的解释——“‘嘉’者，家也；‘靖’者，尽也。‘嘉靖’的意思是说‘家家皆尽而无财用。’”这确实是当时情形的真实写照。
嘉靖四十五年（1566年），世宗去世，其第三子朱载重即位，改元隆庆，此即明穆宗。穆宗在位6年，锦衣玉食，大肆挥霍浪费，财政危机日趋严重。他从不省览章奏，上朝时往往听任群臣争议，自己则不发一语，故而朝政实权落到了内阁首辅身上，争夺首辅的斗争愈趋激烈。先前在阁辅争权中取代了严嵩的徐阶，此时又为阁臣高拱所倾倒。神宗即位后，高拱和张居正同为顾命大臣。张居正联络司礼监冯保，权倾高拱，从而结束了历时久远的内阁纷争。
明神宗朱翊钧即位之初，还是个十龄幼童，对张居正颇存敬畏之心，凡事言听计从。后者在皇太后、冯保等人的支持下，大权独揽，成为明朝历史上最有权势的内阁首辅。张居正担任阁辅10年，在政治、军事、经济和文化诸方面，进行了多项重大的改革。其中，万历九年（1581年）在全国推行的“一条鞭法”，将赋税、徭役和杂税合而为一，按亩征收银两，田赋由征收实物改为征银，是中国赋役制度史上的一次重大改革。此次改革，一般看做是明代中期的下限。万历十年（1582年）张居正去世，当时神宗已年满20岁。摆脱了首辅掣肘之后的神宗，不问政事，纵情声色。他信任太监张诚，宠爱郑贵妃，生活上日趋淫糜腐化。万历十四年（1586年）下半年以后，他竟以“龙体欠安”为名长期怠政。在近半个世纪的统治中，仅于万历后期上朝过一次。此外，他不面见大臣商议国事，不亲祭太庙，不搞经筵日讲，不及时处理大臣的奏疏。这些，都使得明朝官吏的任免，处于半停滞的状态，在职的官吏不能得到正常的升迁，空缺的职位难以及时补充。以万历二十六年（1598年）的员缺情况为例，原定南、北两京应设尚书、都御史14员，当时却仅有6员。侍郎、卿寺之职也都大半空缺着，御史、给事中等官甚至不到原额的1／10。这种政事荒殆的结果，使得晚明的官僚机构近于瘫痪。与此同时，神宗怠于政事却勤于搜刮，他好货成癖，贪婪无厌，拼命追求财货，对城市工商业的掠夺在明代历史上可谓空前绝后。从万历二十四年（1596年）起，神宗派出大批宦官充任矿监税使，在全国各大城市以征商、开矿为名，肆无忌惮地掠夺民间的金银。这些宦官往往以开矿为名，强占土地，巧立商税名目，横征暴敛。他们豢养的地痞流氓常常直入民家，奸污妇女，甚至随意捕杀人民，严重摧残了江南新兴的商业和手工业，使得万历年间的社会经济急剧凋敝。为此，全国的许多城镇都曾掀起过反矿监、税使的斗争。另外，神宗往往不顾封建统治规范任意行事，从而遭到敢言直谏的朝臣的反对，朝野上下因皇帝怠政，缺少一个强有力的权力中心，故而分成派别进一步争斗不已，逐渐形成了东林党和宣、昆、齐、楚、浙各党，从而酿成了万历以来激烈的党争。党争首先开始于“争国本”。万历二十一年（1593年），发生皇位继承的危机，万历皇帝意欲立郑贵妃之子朱常洵为太子。对此，一些大臣曲意奉迎，而以顾宪成为首的一些官僚，则坚决主张应立万历皇帝长子朱常洛为太子。由于太子是皇位的继承人，故称为“国本”。对立的双方交章攻讦，朝臣中朋党林立，朝政日趋窳败，政治衰象迭现。对此，清代史学家谷应泰说过：“万历朝已处于土崩瓦解的状态。当时，百姓流亡、政治混乱，没有亡国已是相当幸运的了。”
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