东路由大将阿术鲁负责，以张荣为先锋，出河洛，重点进攻徐（今属江苏）、邳（今江苏睢宽北）。
中路由窝阔台第三子阔出和诸王忽都秃、口温不花和塔思率领，出唐、邓，重点进攻襄、樊（今湖北襄樊市）。西路由大汗次子阔端率领，重点进攻秦巩、巴蜀。
七年（宋端平二年，1235），阔出率领的蒙古军取道金州（今陕西安康）、光化（今湖北光化西），沿汉水东下；口温不花率军将自唐、邓南下。九月，略地汉上，进入荆汉地区。宋邓州守将赵祥降，蒙古军再下枣阳，集中兵力进攻襄阳。宋军坚守，遂转攻随州（今湖北随县）、郢州（今湖北钟祥）。次年，宋襄阳守将李伯渊降，蒙古军攻下襄阳。江陵北面的均（今湖北均县西）、房（今属湖北）、随、德安（今湖北安陆）、郢等州郡皆为蒙古军攻占。
十一年（宋理宗嘉熙三年，1239），宋军收复襄阳。蒙古军自川蜀增援，为宋将盂珙阻击。由于毒帅阔出于1236年去世，襄阳又为宋军收复，中路战场不能取得进展，蒙古军遂在襄、樊、随、信阳一带招集军民屯种。
1235年口温不花率领的蒙古军在阔出军的掩护下，进入淮西。1236年冬塔思自邓州南下，进攻蕲、黄。张柔屯兵曹武（今湖北京山县东），取九里关（今湖北孝感县东北）。以兵屯驻在曹武北长封岭上，四出经略，为大军进攻淮西扫清了道路，开辟了江淮战场。
1237年，口温不花占领光州（今河南潢川），别略黄州（今湖北黄冈），谋捣长江；史天泽下复州（今湖北天门）；塔思向东南推进；另一军进抵合肥。口温不花连下蕲州（今湖北蕲春）、舒州（今安徽庐江县西南），与宋军激战于长江，失利后转攻黄州，宋将孟珙坚守，军民殊死战，蒙古军久攻不下，撤军。这是自蒙宋开战以来宋军的首次大捷。接着宋军又在安丰大败口温不花和史天泽，蒙古军损失惨重，班师北归。
1235年8月，阔端军的一支在塔海的率领下自凤州进攻河池，连下关外阶、成、西成、沔等州。十月，金巩昌便宜总帅汪世显率金残余兵将向阔端投降，阔端令其率兵随从入川。汪世显统郡县数十，胜兵数万，素称秦、巩之豪。他熟悉入蜀道路和四川边备，又结交回回、西夏十八族为内应，他的投降增强了蒙古军对四川进攻的实力。在攻拔了蜀边据点后，阔端于1236年八月以塔海为元帅，汪世显为先锋，率蒙古、西夏、女真、回回、吐蕃、渤海等军，号称五十万，大举攻蜀。入大散关，抵武休关，占领兴元。自金牛道进攻四川内郡⑤，与宋将曹友闻激战于阳平关。曹友闻设伏以待，击溃了南宋增援大安的军队后，汪世显提兵与进攻阳平关的塔海军会合，曹友闻战死，蒙古军打开了入蜀的大门，宋守军溃逃。阔端兵分两路，乘胜直捣成都。一路由拖雷子末哥（又作莫哥）率领，自阴平郡（今甘肃文县西北）绕出剑阁以西，直捣成都，一路由阔端本人率领，出利州、剑门，约日会师成都。
九月，阔端自汉中攻取大安。十月，其先锋吐蕃将领赵阿哥潘入朝天关（今四川广元市北60里），占领利州，分军下阆州、顺庆府（今四川南充市）、潼川，月中，各路军会于成都附近。成都承平日久，蒙古军入城之际，官吏晏然，居民纵观。及至发现来者为蒙古军，全城顿时陷入混乱。宋安抚制置副使丁黻拒绝出逃，集合将士，孤注一掷，终因寡不敌众，战死，蒙古军占领成都。末哥军在文州、摩天岭相继受阻，两个多月后，方与阔端会于汉州（今四川广汉县）。
占领成都后，阔端分兵四出，抄掠四川的眉山、青神、嘉定（今乐山）、邛（今邛崃）、蜀（今崇庆）、彭（今彭县）、汉、简池（今简阳县）、永康（今灌县）、潼（今三台县）、遂（今遂宁市）、果（今南充）、合（今合川县）、忠（今忠县）、万（今万县市）、云安（今云阳县）、梁山（今梁平县）、开（今开县）、达（今达县）等州郡，东到瞿塘，西到黎（今汉源县清溪）、雅（今雅安），经此蹂践后，全蜀残破。
1239年，塔海、汪世显等攻取东川，一度攻破夔州（今四川奉节），恩施（今湖北恩施），向东推进，南宋紧急调兵增援四川，蒙古军撤回。1240年，宋派盂珙为四川宣抚使兼知夔州，四川防务略有转机。安抚制置使陈降之在成都、汉州修复城垣，布置防守。1241年，塔海等再至成都，陈降之被俘杀。副使彭大雅经营重庆，在合州钓鱼山筑城设寨，屏蔽重庆。1241年，窝阔台死，此后直至宪宗蒙哥即位，乃马真氏没有治理国家的能力和进取精神，对宋战争无大进展。
乃马真氏二年（宋淳祐占三年，1243）。宋以余玠为四川安抚制置使。余玠置元帅府于重庆，率领四川军民修建、扩建各类山城二十余座，因山为垒，屯兵聚粮，加强了四川的防御。
乃马真氏二年和定宗元年（宋淳柘六年，1246），蒙古军进攻嘉定和四路入蜀，均无功。余玠则开始向蒙古军反攻。定宗后海迷失二年（宋淳祐占十年，1250），余蚧北伐，誓取汉中。余玠取金牛道，向汉中进发，三战三捷。第二年，率各路军，号称十万，进攻汉中。蒙古卷元行省夹谷龙古带以不满五千的蒙、汉军坚守，宋军屡攻不能克，后蒙古援军到，余玠退兵。
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