1521年11月23日，法属米兰失陷 意大利雇佣队长普罗斯拍·科隆纳将军指挥西班牙—德国—罗马教廷三国联军发动突然袭击，以机动战胜了奥代·德·洛特雷克元帅领导的法军，并占领了米兰。
1522年4月，米兰附近的作战行动 瑞士和法国的援军使洛特雷克的兵力增加到25000人。他指挥这支部队和1万人的威尼斯军队向米兰进发。此时科隆纳带领不足2万人的军队已在米兰附近比科卡地区布设了坚固的防御阵地。洛特雷克军中的8000名瑞士士兵要求其立即付给拖欠的佣金，否则就撤走。洛特雷克无奈，答应这次战斗后一定付清佣金。在这种情况下，洛特雷克决意发动进攻。
1522年4月27日，比科卡之战 战前，洛特雷克认真制定了一个充分发挥炮兵作用的计划。而瑞士军队不等法国炮兵进入阵地就急切地以零乱的队形开始了进攻。在西班牙火枪手的阻击下，瑞士军队被拒于壕沟之外，并付出了沉重的代价，科隆纳军队伤亡则较多。在半小时的交战里，瑞士军队伤亡达3000人。法国重骑兵试图在科隆纳率领的联军背后发起佯攻，但被击溃。洛特雷克率军撤出战斗，向东进入威尼斯境内。这次战斗中，联军以几百人的代价打击了瑞士军队的嚣张气焰，使之再也没有用火枪以古老的混乱的队形发起攻击。同时，这次战斗清楚地证明了黑火药轻武器对当时战争的统治作用。
1522—1523年，英国袭击皮卡第 英军从加来上陆，先是在萨里伯爵，后是在塞福克公爵的指挥下袭击皮卡第。
1523年，威尼斯议和 比科卡之战后，法军的残余部队被迫撤回到法国。弗朗西斯再次预谋入侵意大利，但是由于法国总管波旁亲王查理叛变而取消。后来，波旁逃往德国，加入了查理五世的军队。弗朗西斯派了一支军队在法国将军威廉·德·特尼维特指挥下，攻占了西班牙边境小镇丰塔拉比亚。此后特尼维特又攻占诺瓦拉，但是在那里，被科隆纳率军以运动战拖住。
1524年3月，神圣罗马帝国春季攻势 一支帝国援军在那不勒斯总督查理·德·兰诺伊的指挥下突然发起进攻，击溃了驻扎在意大利西北部临时兵营的法国军队，特尼维特率军仓皇撤退。
1524年4月30日，塞西尔之战 法军在塞西尔战斗中被兰诺伊击退后，巴亚尔企图组织反击，但未成功，并在混战中被杀死。特尼维特在撤退时负伤，由弗朗西斯·德·圣波尔伯爵接替指挥，法军越过阿尔卑斯山撤回法国。
1524年7—10月，神圣罗马帝国入侵法国南部 一支2万人的帝国军队经坦达关口侵入法国的普罗旺斯地区。与此同时，热那亚舰队封锁了马赛港，帝国军队包围了马赛（8—9月）。他们在一支由弗朗西斯率领的约4万人的法国援军到来之际撤到罗讷河流域。尽管法国没有追击，但帝国军队在向东通过滨海山脉时，惊慌失措，损失较重。
1524年10月，法国入侵意大利 法军没有追击逃窜的神圣罗马帝国军队，而是穿过阿真蒂耶拉关口向意大利进军。由于米兰流行瘟疫，兰诺伊率残兵撤到帕维亚。法国军队占领米兰后，只留下少数人守城，余者追击兰诺伊军队（10月24日）。
帕维亚战役（1524—1525年）
1524年10月28日—1525年2月24日，围攻帕维亚 兰诺伊将其部队停在帕维亚以外。这完全不是为了与法国人作战，而是为充实帕维亚驻军，将大部分人员向东南撤走。法国军队在暴风雪的掩护下也不能攻下该城。弗朗西斯愚蠢地将军队分成两路，一路仅25000人留下继续围城，另一路15000人则在苏格兰的奥尔巴尼公爵约翰·斯图尔特指挥下远征那不勒斯。
1525年1—2月，接近神圣罗马帝国军队 兰诺伊重新组织一支约2万人的部队从东面逼近帕维亚城去援助（1月25日）。在帝国军队里，兰诺伊只是名义上的指挥官，而实际指挥官是佩斯卡拉侯爵。弗朗西斯调动部分军队在与帝国军队相对的最可能受袭击的方向挖沟设障，其余继续攻城。两军利用战壕，各占一条小河一岸，以间歇的炮火攻击对方。此间，约6000人的瑞士雇佣军离开法军想重新杀出一条通向瑞士的交通线，结果被帝国军队分割包围击垮。另有4000人的瑞士雇佣军仍留在法军中。此时的法军只剩下不足2万人。
1525年2月23—24日，神圣罗马帝国机动部队 帝国军队一部在暴风雪和炮兵的掩护下，渡过距其右翼战壕约3.2公里的小河，到达法军的左翼。另一部则留下战壕中，以愚弄法军。法军左侧是一面旧枪械放置场的墙壁，本想用来起保护作用。但是，帝国军队在第二天拂晓时分突过这面墙，到达法军主营地以北约1公里处，建起防线。
1525年2月24日，帕维亚之战 对此，弗朗西斯大吃一惊，试图调动部队消除威胁。他亲自率骑兵发起冲锋，试图为其部队调转900，面向北面敌人而赢得时间。法军突然进攻，凌厉的攻势使帝国军队异常吃惊，并暂时击退了北面敌军。但是法国步兵却动作迟缓，没有利用骑兵的胜利扩大战果，帝国军队得以喘息，击退法国骑兵的进攻，转而又在两个小时之内大败法国步兵。阿朗松率领三分之一的法军，还未来得及投人战斗；弗朗西斯作战勇敢，但在他率领重骑兵冲锋时，坐骑中弹而死，他本人也负重伤，被俘；拉·特雷莫勒被打死；阿朗松率领法国残兵败将向西撤退；鄙视他的国人后来处死了他。这场战斗中，法国死伤8000人左右，而帝国军队死伤则不足1000人。由于战斗一开始，弗朗西斯就急于发起猛烈的冲锋，挡住了炮兵的射击视角，使法国炮兵没能发挥多大作用。而法国的火枪手或弓箭手同样也没能有效地压制帝国军队轻武器的火力。
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