公元前332年，大流士求和 波斯统治者大流士提出送给亚历山大1万金塔兰特（相当于3亿美元），将波斯帝国欧洲西部的全部领土割让给马其顿，并把他的女儿许配给亚历山大。但是，亚历山大拒绝了大流士提议，他想得到的是波斯帝国的全部，而且他认为，他如果想同大流士的女儿结婚的话，也无需经过大流士的同意（大流士的这个女儿已在伊苏斯之战中成了亚历山大的俘虏―译者注）。
公元前332年11—12月，围攻加沙 在围攻提尔的同时，亚历山大就已派出部队去占领叙利亚和巴勒斯坦的其他地区。只有加沙城拒不投降，独自顽强抵抗。亚历山大立即赶到那里，开始了另一场围攻。这次作战最显著的特点，是亚历山大在接近城墙的地方，构筑了一座巨大的土台。这个土台高达约60米，台底周长约400米，上面放置了几架弹射器和一架抛石机，用来袭击敌人的守城部队。两个月后，加沙城被攻陷。
公元前332年12月—前331年3月，征服埃及 这一阶段没有重要的作战，亚历山大的沿海基地已经巩固。亚历山大在小亚细亚和叙利亚的主要城市留下警卫部队，建立了稳固的统治。在埃及，他建了一座亚历山大城，这是许多用他的名字命名的城市之一。他还做了一次旅行，越过大沙漠西行到离莫姆费斯约320公里的西华奥塞斯，去凭吊宙斯阿蒙神庙。在那里，他被僧侣们称为“宙斯的儿子”。
公元前332—前331年，斯巴达反叛 当亚历山大离开本土远征后，斯巴达国王阿吉斯二世在波斯的支持下，联络了希腊南部的大多数城邦，共同反抗马其顿，围攻梅卡罗波里斯。公元前331年安提帕特向南进军，在梅卡罗波里斯城外击败了反叛者。取得胜利后，他给亚历山大输送了强大的步兵和骑兵增援部队，以加强国王在埃及的力量。
公元前331年4—9月 得知大流士在美索不达米亚集结重兵，亚历山大迅速进军提尔，然后转而向东，未经任何战斗，就越过了幼发拉底河和底格里斯河。他判定波斯军队有20万之众，已经到达位于阿贝拉城以西约150公里的高加米拉平原。亚历山大的军队大约有47000人，在离波斯军队住地大约11公里的地方安营扎寨，实施侦察和进行休整。大流士再次求和，但同样遭到亚历山大的拒绝。这一次，大流士提出要送3万金塔兰特（相当于9亿美元）、割让波斯的一半领土以及许配他的女儿。
阿贝拉（高加米拉）之战（公元前331年10月1日）
大流士最好的步兵部队―希腊雇佣军，在伊苏斯会战中几乎被消灭殆尽，他现在主要依靠的是他的骑兵、刀轮战车和大象。波斯军成两线配置，骑兵位于两翼。中军是一些剩下的希腊雇佣兵和皇家警卫骑兵。大量的刀轮战车在整个部队的前面排成一线，而在中军的前面，又增加了一些大象。大流士希望实施一次夜间进攻，每天晚上部队都在原地待命。
像在伊苏斯一样，亚历山大采用右梯次队形。在右翼的最前方是他的重骑兵“御林军”，由轻步兵提供掩护，作为主要突击力量；其后是由重步兵在战列的中央结成一个大方阵；左翼是由巴尔米尼奥指挥的希腊骑兵和西徐亚骑兵；在两翼的后方，是由轻骑兵和轻步兵组成的机动分队，以保护翼侧安全，防止波斯宽大的正面部队向内旋转实施合围；在中央的后方，是由西徐亚步兵组成的一个小方阵，以掩护行李营。在两翼和中央后方的这三支部队，是历史上最早在作战中使用的战术预备队。
亚历山大军队位于右侧的轻骑兵和轻步兵先行，迅速地斜向大流士军队的左侧中央挺进。马其顿轻骑兵跟波斯骑兵接触后，便在密集的波斯军队中打开了一道缺口。大流士立即派遣装有长柄大钩刀的刀轮战车前往迎战。马其顿轻步兵击毙了战车的驾车兵，使敌人的缺口扩大。亚历山大看到敌军队伍中出现了突破口后，便将军队的前进方向稍向左前方移了一下。然后，在四个轻装步兵初级力阵的紧密配合下，率领左翼的“御林军”穿过突破口，直接冲向大流士。惊恐万状的波斯国王仓惶逃出了战场。
亚历山大军队向前推进的速度过快，因此在马其顿军队方阵中的正规常备兵和轻装步兵之间出现了缺口。一些印度和波斯骑兵便突破了这个缺口。然而，他们没有利用这个有利条件从后面进攻马其顿方阵，相反，波斯骑兵却继续向方阵更后面的行李纵队前进，据说那里囚禁着波斯王室的成员。亚历山大预料可能出现这种情况，因此早就准备好了一支强大的后备队，跟冲进阵内的波斯骑兵进行交战。方阵中的一些部队也回过头来袭击波斯骑兵，最后把他们赶到了方阵的侧翼。
插图009 阿贝拉（高加米拉）之战
与此同时，马其顿军队的左翼却遇到另一支波斯骑兵的强有力的进攻。亚历山大在击溃了敌人的中军以后，迅速转身支援其左翼部队。左翼部队逐渐开始占据优势。波斯军队虽顽强抵抗，但最后还是在马其顿两翼部队的夹攻下彻底溃败了。这一战，亚历山大的军队有500名士兵战死，可能大约有3000人受伤。波斯军队的伤亡无从考证，但至少损失了5万人。
公元前331年10月—前333年7月，追击 亚历山大挥军南下，未经战斗即占领了巴比伦。他征服了“野蛮”的山地民族，一直推进到波斯帝国的心脏地区，摧毁了古波斯的故都波斯波利斯，几个世纪以后，雅典在480年被烧毁，也许是对此的报应。然后他又挥军北上，推进到大流士藏身之处米堤亚首都厄巴他那（今伊朗西北的哈马丹）。但当马其顿军队到达时，大流士已经向东逃去。亚历山大选择了500名强壮的士兵，亲自率队进行追击。在11天的时间里，前进了400公里，终于追上了溃逃的波斯军队，此时亚历山大的身边也只有60个人。当时，波斯王大流士已经被大夏的总督比沙斯所杀，波斯军队四处逃散。大流士一死，亚历山大自然也就成为波斯帝国的统治者。
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