395—400年，斯提利科崛起 只是由于斯提利科坚强的性格和出众的能力，才使帝国不致于崩溃。除了他同阿拉里克在希腊进行了一场短暂的作战以外，斯提利科还维持了洪诺留在西罗马的权威。他所取得的最辉煌的胜利之一，是396年在非洲镇压了摩尔族酋长吉尔多领导的一次叛乱。到这个世纪末期，斯提利科成为西罗马的实际统治者。
西南亚
安息衰落（200—226年）
由于持续不断的残酷激烈的内战，安息帝国已经支离破碎，当被罗马皇帝波堤马斯·塞维鲁（参见第五章→欧洲·地中海→罗马世界→塞维鲁的统治时期）和卡拉卡拉击败（参见第六章→欧洲·地中海→罗马帝国→卡拉卡拉统治期）后，这个帝国加快了崩溃的步伐。阿塔巴努斯五世从最后的这次灾难中恢复过来，重整旗鼓，于217年在尼西比斯击败了软弱、优柔寡断的罗马皇帝马克利纳斯，夺回了所有被卡拉卡拉占领的领土。与此同时，阿塔巴努斯也在同他的兄弟伏罗格索斯五世进行一场削弱帝国的内部战争。这场内战中，他最终于222年在巴比伦南部地区击败可能还杀死了伏罗格索斯。但是，阿塔巴努斯为赢得这场胜利所作出的努力，已经使他的力量枯竭，这给他的王位带来了更大的威胁。
波斯萨珊王朝（226—400年）
约208—226年，波斯萨珊地区的阿塔薛西斯崛起 萨珊地区位于彼斯中部。镇压了波斯波利斯附近地区的反抗以后，萨珊的统治者阿塔薛西斯在220年开始向阿塔巴努斯的虚弱政权挑战。双方进行了一系列的战斗。226年，武装斗争达到高潮，双方在波斯湾伊朗南部的奥尔穆兹地区进行了一场残酷的会战，阿塔巴努斯在这一战中兵败身亡。
226年，萨珊帝国建立 阿塔薛西斯夺取了安息帝国的首都泰西封，并且宣布他自己为卡鲁斯和大流士创建的阿黑门尼王朝的继承人。经过一系列旋风般的战役，他获得大流士从前统治的大部分地区，又恢复了波斯帝国的霸主地位。他击败了马斯萨格塔以及其他一些侵犯安息北部边境的西徐亚人，获得了对整个许尔卡尼亚（位于卡斯庇亚海岸南部）、呼罗珊和喀列撒恩（位于奥克苏斯河流域）等地区无可争议的控制权。他还征服了奥克苏斯河与药杀水之间的贵霜帝国，以及今阿富汗和贝鲁特等山地地区。他的野心只是在西方被势力已经开始下降、但仍然是难以对付的罗马帝国所扼制。
230—233年，阿塔薛西斯同罗马的战争 阿塔薛西斯要求罗马从其所有亚洲行省撤出去。这个要求被拒绝后，他便入侵叙利亚地区和亚美尼亚。这些地区的统治者是科斯洛厄斯，他是帕堤亚—阿萨西德的傀儡，也是罗马的同盟。230—231年，一些波斯人洗劫了安条克附近的地中海部分地区，并侵入小亚细亚卡帕多细亚山区。亚历山大·塞维鲁对这种威胁迅速作出反应，在安条克地区集中了一支庞大的军队，而后向东机动。一支罗马分队进入亚美尼亚，以援助科斯洛厄斯；另一支分队沿着幼发拉底河推进，被派往巴比伦；主力部队在亚历山大亲自指挥下，假道卡雷和尼西比斯，准备收复罗马的美索不达米亚地区。根据历史不完全的记载推断，两支罗马分队之间的协同似乎很差，罗马军队似乎获得了所有大规模交战的胜利，但却丧失了继续扩张战果的能力。233年，罗马军队已经到达了底格里斯，只是遭到严重的损失，亚历山大又率军撤到罗马的美索不达米亚，实质上已经同意结束这场战场。零星的战斗在亚美尼亚仍持续了几年的时间，科斯洛厄斯在罗马军队的支援下，击退了来自萨珊帝国的入侵。
241—244年，沙普尔第一次同罗马的战争 阿塔薛西斯死前，开始培养其子沙普尔，让他当副皇帝。波斯人决定利用罗马的内部困难（参见第六章→欧洲·地中海→帝国的混乱→内部动乱）继续作战，当阿塔薛西斯死时，沙普尔正率领一支军队侵入美索不达米亚。这位新皇帝继承了其父的扩张政策，242年占领了罗马在尼西比斯（即努萨爱宾，位于土耳其东南部地区）和卡雷的突出部地区，然后进入叙利亚。然而，243年戈尔狄安三世在其岳父萨宾努斯·阿奎拉·第米息修士的帮助下，在阿拉克塞斯（阿拉克斯）河上游的雷珊纳战役中，彻底击败了沙普尔。正当戈尔狄安准备继续扩张时，被暗杀。腓力·阿拉布斯继承了皇位，他急忙同沙普尔缔结和约，基本上再次确认了原罗马—波斯边界。
约250年．同贵霜的战争 沙普尔可能在大夏或干德哈拉的某些地区击败了贵霜的统治者法苏维达，结束了库斯哈恩人在亚洲西南部和中部的影响（参见第六章→南亚→贵霜王朝衰落）。
258—261年，沙普尔第二次同罗马战争 罗马内部的腐败再次招致了沙普尔的进攻。258年，亚美尼亚的科斯洛厄斯在沙普尔的策划下被谋杀，而后，沙普尔蹂躏并占领了亚美尼亚。这一年，沙普尔继续侵入叙利亚，占领并劫掠了安条克。不久，瓦莱里安于259年率军来到这里，可能在叙利亚东部和中部的一些小规模交战中，击败了沙普尔。他将波斯军队驱逐出安条克，并赶过了幼发拉底河。然而，260年沙普尔在以德撒（乌尔法）之战中，又击败了瓦莱里安，并成功地包围了罗马军队。由于其军队被围，并处于一触即溃的境地，瓦莱里安提出同沙普尔谈判。沙普尔背信弃义，在谈判时扣押了这位罗马皇帝，罗马军队被迫投降。瓦莱里安被押往波斯，并在监禁中死去，沙普尔很快又返回罗马领地，侵入叙利亚、西里西亚和卡帕多细亚。波斯军队的进攻在卡帕多细亚的卡伊撒里亚城受挫，该城防御坚固，在将军德莫斯的率领下进行了顽强抵抗。261年，沙普尔最后占领并洗劫了该城，罗马在亚洲的统治很快崩溃。但是由于其交通线出现了新的威胁，沙普尔从小亚细亚撤退。
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