261—266年，沙普尔同巴美拉的伍德奈斯的战争 这次战争的结局是，波斯军队被赶出了罗马的亚洲行省（参见第六章→欧洲·地中海→帝国的混乱→同波斯的战争；巴美拉兴起）。
264—288年，波斯占领亚美尼亚 由于被伍德奈斯击败，波斯的势力急剧下降，在广大的统治区内四面楚歌，其统治摇摇欲坠，但沙普尔仍牢牢地控制着整个亚美尼亚。他任命带有神秘色彩的中国蜀汉王朝流亡王子马姆哥（参见第六章→东亚→中国→蜀国的衰落）为波斯驻亚美尼亚的地方总督。275—288年，马姆哥率领中国骑兵部队镇压了亚美尼亚贵族的叛乱，维持了波斯对亚美尼亚的正常统治。
282—283年，卡鲁斯入侵美索不达米亚 沙普尔的儿子巴赫拉姆一世与他的兄弟荷尔米兹德之间的宫廷斗争，招致了这次入侵。
288—314年，亚美尼亚的梯里达底三世统治期 戴克里先决心重新恢复罗马对亚美尼亚的统治。克斯罗伊的儿子梯里达底曾在罗马帝国避难，戴克里先派这位亚美尼亚王子返回了亚美尼亚。梯里达底在一支罗马小部队的保护下回国，首先遭到马姆哥的抵抗。梯里达底逐渐取得亚美尼亚贵族的支持，举行起义反抗波斯统治和他们的中国雇佣军。马姆哥发现自己得不到波斯的支持，就改变了立场，转而帮助梯里达底统治亚美尼亚，并把残余的波斯军队赶了出去。梯里达底的地位巩固以后，于293年入侵亚述。
294—295年，波斯征服亚美尼亚 波斯新皇帝纳尔塞斯已经推翻了他的侄子巴赫拉姆三世，巩固了自己的统治，转而开始惩罚梯里达底。他将亚美尼亚军队赶出了亚述，不久又征服了整个亚美尼亚。梯里达底又逃往罗马帝国避难。
295—297年，波斯同罗马战争 因为波斯入侵亚美尼亚，并驱逐了他的被保护人梯里达底，戴克里先决定对波斯宣战。他命令其助手加列里阿指挥这次作战，梯里达底率领一支由流放的亚美尼亚人组成的部队同加列里阿的部队会合。与此同时，纳尔塞斯入侵罗马的美索不达米亚。296年加列里阿率领一支相对较小的部队，进入美索不达米亚，在同谨慎小心的波斯军队进行的一些零星战斗中，取得了胜利。
296年，卡利尼坎会战 在卡利尼坎附近克拉苏防御战斗的遗址，加列里阿对纳尔塞斯和波斯主力部队发动了鲁莽的进攻。罗马军队被彻底击败，加列里阿和梯里达底率领残部逃走。戴克里先在安条克公开训斥加列里阿，但并没有解除他的指挥官职务。加列里阿率领一支经过补充和加强的部队，返回了波斯，同时戴克里先从多瑙河边境调集更多的部队赶往这一地区。
297年，加列里阿战胜纳尔塞斯 率领约25000人的部队，加列里阿大军经过亚美尼亚南部地区向前推进，刚好与纳尔塞斯10万人的军队遭遇。这次遭遇战发生的确切地点不明，可能是在底格里斯河流域阿米达城与尼西比斯之间地区，加列里阿向波斯军队发动突然袭击，获取大量战利品，俘虏了很多波斯人，其中包括纳尔塞斯的妻妾和皇室成员。波斯皇帝求和。
297年，尼西比斯和平 戴克里先和加列里阿两支部队会合一起，集中在尼西比斯地区。他们向波斯提出强硬的条件：波斯交出美索不达米亚；把底格里斯河东北地区的五个省区割让给罗马；承认罗马在整个高加索地区的宗主国地位；承认梯里达底为罗马保护国亚美尼亚国王。反过来，纳尔塞斯得到了他的妻妾和家人。这次和平持续了大约40年的时间，虽然在亚美尼亚东部边境继续有一些小的摩擦，但是这期间在柯里斯堤安的亚美尼亚（柯里斯堤安大约在300年取代了梯里达底三世）与佐罗阿斯特里安的波斯之间没有发生大的纠纷。
320—328年，也门战争 也门国王特哈伊尔率军远征波斯，取得了成功。八年以后，即328年，当时只有18岁的沙普尔二世对阿拉伯人进行报复，率军远征阿拉伯，击败了特哈伊尔。
337—350年，君士坦堤亚斯同沙普尔二世的战争 也许是因为宗教信仰的不同激怒了沙普尔二世，337年他突然率兵入侵罗马的亚美尼亚。君士坦丁准备开战，但在出征前死去。其子君土坦堤亚斯继续进行准备，并率军机动到亚美尼亚迎战沙普尔，开始了一场漫长的战争。有关这场战争的历史记载十分匮乏。344—348（?）年间双方可能进行过九次大的战斗。其中最著名的是双方未分胜负的辛加拉（今伊拉克的辛加尔）之战。在这次会战中，君士坦堤亚斯最初占据了主动，占领了波斯军队的营地，但沙普尔又集合起他的部队，对罗马军队实施了一次突然的夜间攻击，将君士坦堤亚斯从波斯军队的营地中赶了出去。吉本（西方历史学家——译者注）断言，君土坦堤亚斯肯定被沙普尔击退。但是，我们有理由相信，这两位能力出众的对手，在战争中都取得了一定程度的胜利，也都没有彻底击垮对手。因为辛加拉位于美索不达米亚边境地区，紧靠波斯，这就足以证明，当时，罗马在这场战争中还没有丧失太多的土地。这场战争中最值得注意的是尼西比新要塞的防御战。这个要塞位于美索不达米亚境内，罗马军队成功地进行了长期防御。333—349年，沙普尔曾三次围攻这个要塞，但每次都被罗马将军鲁西里阿努斯击退。最后因为这两位皇帝都在其他地区遇到了麻烦，直接威胁到他们的统治，因此双方匆匆达成一个休战协定，这场战争得以结束，或者说是双方暂时休战。
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