16日，日本近卫内阁总辞职。第二天蒋介石在日记中认为中国苦战四年已脱离危险，但外交内政将更困难。18日近卫再组新阁，松冈外相去职（松冈为北进派），国策重点进一步转为“南进”，决定侵战越南。蒋于此时声明中国抗战国策不变，并全力以赴，加速日寇瓦解。又对罗斯福点明日本“南进”进攻人平洋阴谋。美国于25日宣布冻结甘本在美国的资产。英国、印度、缅甸、加拿大、纽芬兰也宣布废除对日通商条约。日本顿时孤立。蒋介石认为由于他对罗斯福的影响才促成此种共同反日局势。这种局势就是日本“北进攻俄，南进胁美之计划，皆完全粉碎”。（见蒋介石1941年7月31日日记。）
从此以后，美国成立远东陆军司令部，以麦克阿瑟为总司令。同时于重庆召开中美英三国军事合作会议。继于8月25日对日全面禁运石油；派援华军事代表团来华。并运来一批大炮、机枪等武器。
至8月9日，日本天皇针对太平洋局势的新变化和美、蒋迅速接近，放弃“北进”计划，全力南侵，决心与美、英一战。
英、美两国则于8月14日发表《联合宣言》，又称《大西洋宪章》，共八条。其主要精神是尊重人民选择本国政体之权和战后和平状态之保证。以后成为战后重建世界秩序准则。
紧接着罗斯福、丘吉尔先后发表警告和谴责日本的讲话，反对日本侵略中国，不许侵略东南亚。蒋认为这两人讲话，势必制止日寇侵略狂焰，但事与愿违，结果并非如此。
这时美国应日本之请，于9月3日，又开始谈判。蒋认为谈判仍不可能成功，但万一成功，甚至美国出卖中国，中国也决心抗战到底。再等日寇对美英开战时间的到来。他对美日必战，是坚信不移的。
日本近卫首相对美谈判失败后，陆相东条英机坚决反对再与美国谈和，决心对美作战。10月16日近卫辞职。18日东条英机组成了军人内阁。
蒋认为东条上台，势必对美、英开战，造成世界战争，从而加速各国联合和日本的溃败。
东条上台后，于11月2日制定了对美、英决战的《帝国国策随行纲要》，决定于12月上旬对美开战。但在开战前，仍安排了希望美国妥协的谈判呼吁程序，并决定于12月1日之前协议成功，否则即开战端，美国对出卖中国的条件，临战前又答应考虑。甚至想签三个或六个月协议。一时华盛顿盛传美日已达成妥协。22日，美、日达成三项妥协条件。主要是有限恢复美、日通商；中日问题本和平等公正原则解决；日军自越南有限撤军。中国驻美大使胡适将此协议立即电告蒋介石。
蒋介石接到胡适大使报告，立即电令胡适向美国国务卿赫尔说明他的意思，制止美日妥协。蒋说：“如果……日军撤退时间没有根本解决以前，而美国对日经济封锁政策无论有任何一点的放松或改变，则中国抗战必立见崩溃。以后即使美国对华有任何援助，皆属虚妄。中国亦不能再望及友邦之援助。从此国际信义与人类道义，皆不可复问矣。”同时让美国千万不可再对日本存有幻想。
但美国不听蒋介石的劝告。胡适又立即电告蒋介石。蒋又求日英国首相丘吉尔，请他出面反对美国对日妥协。丘吉尔便如蒋请，致电罗斯福，坚决反对他对日妥协。罗斯福因英国反对，遂放弃对日妥协方案。蒋这才松了一口气，不断地感谢上帝的保佑。丘吉尔本来对蒋素无好感，但他怕美日妥协后日本转而对东南亚加速侵略，危及英国远东利益，而最后英国也不能避免一战，故而极力反对美日妥协。
东条英机于11月30日宣言要对美英开战。12月6日，罗斯福深恐开战，又电驻日大使要求继续谈判。但该电文，被日本军部故意压下，不交天皇。（天皇早已决定对美实行此次突袭，此种不交手法，不过演戏而已）。待开战后一小时后才交。可见罗斯福对日本开战是多么地惧怕，他的应战决心多么难下。
12月8日，日寇偷袭珍珠港前80分钟，罗斯福已获破译日方偷袭密电，立即电令夏威夷陆、海军严防，但此令发生迟误，直到日本偷袭后，才拍到夏威夷。珍珠港已成一片火海。
出任中国战区最高统帅
太平洋战争爆发后，中国抗战进入一个新的时期，即由孤立走向和美、英联盟时期。
12月8日凌晨4时许，蒋在重庆郊外黄山乡居处接到了太平洋战争爆发告急电话，立即返城。接着又接到日机轰炸香港、菲律宾、马来西亚消息。遂于当天上午8时，召开国民党中常会，决定对日和德、意宣战。并提出三原则通知美、英等国。三原则是：成立太平洋同盟和联军总司令部，推举总司令，由美国领导；要求英、美、苏与中国一同对日宣战；太平洋战争胜利前，联盟各国不许对日单独媾和。
蒋的确在当时国际关系中十分活跃，也有不少正确的国际形势分析。在关键时刻，能提出意见，发挥一定作用：为此他很为自己的独立不倚的精神自豪。平心而论，罗斯福在日本武力面前的表现很是徘徊瞻顾，优柔寡断，难下应战决心，如无中国战场拖住日本一百几十万大军，罗斯福恐怕对日本武力挑衅更不敢应战，太平洋战争，当早就爆发了。美国或许难以保卫太平洋的防区。因而中国战场对远东反法西斯战争实有决定性的影响。当然如无美国在太平洋上对付日军，中国战场也难以很快获胜。
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