韦昌辉见天王出尔反尔，极为愤怒，命令左右立刻杀了杨秀清。天王得知杨秀清被杀后，还下诏说不要多杀，也不褒奖韦昌辉的功劳，把自己的责任推得干干净净。韦昌辉这下才发现自己是被洪秀全当枪使了，气得是一佛升天，二佛出世。得不到天王的支持，韦昌辉又担心杨秀清的余党会报复，于是矫诏说前去和杨秀清划清界限的人都可以赦免，否则就杀无赦。
受此大变，杨秀清的余党群龙无首，三千多位东王府的高干受骗前去投诚，结果被韦昌辉的精兵一网打尽，杀得遍地流血，随后韦昌辉又下令关闭城门，全力捉拿杨秀清剩余的党羽。在这半个多月里，天京城内，血雨腥风，近两万革命精英，一时被屠杀殆尽。此时的事件，已经演变成杨秀清篡位未成，而韦昌辉叛乱是实。
翼王石达开闻此大变，赶回天京，见到韦昌辉如此滥杀，壮着大家还算是兄弟，就好言劝导韦昌辉说：“杨秀清谋反篡位，死不足惜。但那些广西老乡，大都无罪，你现在不分青红皂白就把他们都杀了，弄得人人自危，这只能是让亲者痛，仇者快啊。”
韦昌辉听后非常不爽，他心里清楚自己杀戮过分，天京人都痛恨自己而盼望石达开来主持工作，于是又想杀了石达开，去除这个政治对手。由于走漏了消息，石达开家门都没进，就连夜用绳子从城墙上逃走。韦昌辉一不做，二不休，率兵杀进石达开家，给来了个满门抄斩。石达开奔到安庆，召集部属，发兵杀回天京。韦昌辉听说石达开大军将至，惊恐之下，干脆破罐子破摔——既然大家都恨我，我就每天都要杀人泄愤。
韦昌辉的暴行，终于引起天京剩余将士的愤怒，在洪秀全的号召下，这些人反攻韦昌辉并将之捉拿。洪秀全在第一时间下令将韦昌辉五马分尸，并逮捕了同党燕王秦日纲，将之斩首示众。随后，洪秀全将两人首级派人送到石达开军中，石达开这才重新回到了天京。
自此，东南西北，四王皆去，还剩个翼王，也要飞离！
石达开是个聪明人，还善于拉拢人心、招揽人才，曾国藩就常说他“凶悍、诡谲”，其智力和志向远在其他人之上。特别可贵的是，石达开对于洪秀全的那套东西，颇不以为然，显示了他的思考能力和独立性。
洪天王经此大变，心里自然多长了个心眼，对于外人也是心存畏惧，只相信自己的家族中人。虽然石达开深孚众望，但因他兵多将广，洪天王也对他起了疑惧之心，生怕他又成为杨秀清一样的人物。于是洪秀全把大权分了两半，军权分给李秀成等人，政权则分给了洪秀全的胞兄洪仁发、洪仁达，而正是当打之年的石达开，反而闲居天京，无所事事。
话说洪秀全的胞兄洪仁发、洪仁达这两兄弟，虽说是个宗教迷，但却喜好贪敛财物；自己无才无能，却又偏好不懂装懂瞎指挥，还自以为得计，且日渐专横。年轻气盛的石达开哪里受到了这两个野心大、气量小的活宝，这时，他手下有个谋士说：“大王既然得深军心，何必在此受制于人？中原虽然不易拿下，何不挺进四川，做一番当年刘玄德的鼎足之业？”
石达开听了觉得有道理，于是决心离开天京，自立门户，不再受洪氏兄弟的鸟气。石达开出走的时候，在沿途城市发榜广而告之，哭诉了他在天京所受的遭遇，以鼓惑更多的老战士加入他的队伍。这一招果然有效，一路上太平老战士从者入云，跟随石达开而去的人竟有十万多人，狠狠挖了一下太平天国的墙角。
当石达开大军到达安庆的时候，约陈玉成、李秀成带领部队跟着他走，陈玉成听后已经跟着走了，并飞马告诉老乡和好友李秀成，李秀成说：“我们背井离乡，拼死拼活，就是为了建立天国，如今干到一半就变心，后世将怎么看我们啊？你要去就去，我反正是坚决不去的。”陈玉成被李秀成这么一洗脑，半路上又折了回来。
石达开出走的时候，至少带走了当时太平天国一半的兵力，太平军精华，一时俱去。1859年，石达开的大军从江西东部抚州一带杀入浙江西部金华衢州一带，随后又辗转进入福建，下底后进入赣南（从此江西无一完土，均被太平军蹂躏）。紧接着石达开又西入湖南，打算向四川进军。此时的石达开军队，已成流寇之势。
但进军到湖南宝庆（今邵阳）的时候，石达开的大军被刘长佑、李续宜（李续宾之弟）的湘军阻截并遭到重大挫败，石达开于是率军改而南进广西，到老家兜了一圈。石达开的大军在最鼎盛的时候有二十万人之多，但在宝庆战败后，军心涣散，很多人纷纷脱队。
广西本就是因为贫穷而首义，石达开的军队来广西后连饭都吃不上，大家都觉得前途渺茫，士气沮丧。无奈之下，石达开只好在1861年率残部约一万余人，再入湖南，取湖南湖北的边地进军，并在次年进入四川东南境。四川虽说是天府之国，地险民富，清廷当然不敢掉以轻心，新任四川总督骆秉章听说石达开进入四川，便急领湘军先至布防，严阵以待。
1863年，石达开率军又进入西南贵州一带，这些地方穷山恶水，地势险要，石达开屡遭当地苗人勒索，终于在大渡河前，遭当地土司和清军的夹击，败退无路，陷于绝境。军中粮食耗尽，大家忍饥挨饿，完全失去战斗力。无奈之下，石达开自请入骆秉章军帐之中，骆秉章说：“你来投降的吗？”石达开说：“我来求死，兼为士卒请命，请你放过那些剩余将士的性命。”
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