但是在开元时期，高力士却受到王毛仲等人的非礼与歧视。王毛仲本是玄宗的家奴，聪明伶俐，常服侍左右，被玄宗视为心腹。后居开府仪同三司之高品，任内外闲厩监牧都使之职。由于王毛仲受到玄宗宠幸，因而根本不把宦官放在眼里，动辄辱骂殴打小宦官，甚至对品阶高者也轻视小瞧。高力士等人对他敢怒不敢言。开元十八年（公元730年），王毛仲求为兵部尚书，被不高兴的玄宗拒绝。高力士抓住时机报复。正巧王毛仲妻子生下一个男婴，高力士奉旨前往庆贺，赐给大量酒食、金帛，并授毛仲子五品阶。高力士回宫，玄宗问他：“毛仲高兴吗？”高力士回答：“王毛仲抱着襁褓中的婴孩，对大臣们说：‘这样的儿子难道不配做三品官吗？’”玄宗大怒道：“当初诛韦氏的时候，这个家伙就迟疑不决，两面三刀。朕不计较，原谅了他，谁想到他竟借口儿子怨朕。”高力士趁机劝道：“北门奴（禁军）势力太盛，相与一心，若不及早除掉，必生大患。”玄宗决定清除王毛仲的势力。高力士的地位由此更加稳固。
（2）权倾朝野
天下太平的时间太久了，唐玄宗对政事渐渐荒疏，这为高力士全面控制宫内的事务创造了条件。高力士在宫中地位十分特殊，太子称他为“二兄”，诸王、公主皆呼“阿翁”，驸马辈呼为“爷”。各地进呈的文表奏章由他转给皇帝，小的事情不必请示，他自己就有权处理。玄宗对他十分放心，常说：“只要是高力士在当班工作，我就可以睡安稳觉。”所以高力士经常在宫中主事，很少外出，时人以见他一面为荣。
高力士深得皇上的宠幸，善于投机取巧的官僚就千方百计地巴结他。金吾大将军程伯献、少府监冯绍正等与他结为兄弟，高力士母亲麦氏病死，程伯献在灵前披发凭吊，痛哭流涕，好像死掉的是自己的父母一样。高力士把有姿色的瀛州吕玄晤的女儿纳为妻室，后吕氏死时，朝廷大臣竞相致祭，从高力士的住处到墓地，车水马龙，熙熙攘攘。与他交结往来的包括那些大权在握的朝臣，希望他在皇帝面前为自己多说好话。像宇文融、李林甫、盖嘉运、韦坚、杨慎矜、王、杨国忠、安禄山、安思顺、高仙芝等人，都是通过高力士的关系而得将相高位的。
高力士家财万贯，唐玄宗又专在宫殿旁边为他建府居住。这个庭院建造得巧夺天工，甚是华美。高力士还花费巨额资财建造寺庙和道观；又在京城西北拦截沣水作碾，每日能碾麦三百斛。他所建的宝寿寺的大钟铸成后，高力士举行庆典，整个朝廷的官员都去祝贺。高力士借机索贿，每击钟一次需纳礼钱十万缗，那些溜须拍马之徒中有很多人击了十二次。
天宝初，加高力士冠军大将、右监门卫大将军，进封渤海郡公。天宝七载（公元748年），加封为骠骑大将军。高力士大权在握，高爵厚禄，但对玄宗却是忠心的。
开元二十五年（公元737年），深得玄宗宠爱的武惠妃为了达到让自己儿子寿王瑁做太子的目的，指使人诬陷太子李瑛、鄂王李瑶、光王李琚至死。奸臣宰相李林甫素来依仗武惠妃，这年，武惠妃突得暴病而死，李林甫仍执意拥立寿王李瑁，企图成为新太子的拥立者以巩固自己的地位，因此屡屡劝说玄宗。寿王李瑁是唐玄宗的第十八个儿子，没有什么才能，而忠王李亨老成，而且好学上进，谦虚仁义。玄宗犹豫不决，想到自己年事已高，三个儿子又同日被杀，太子还没定下，不免心生烦恼，寝食不安。高力士明知故问，玄宗责备说：“你是我家老奴，难道还猜不到我的心病。”高力士说：“是为立太子事犯愁吧？”玄宗答：“正是。”高力士劝道：“陛下何必如此白白地耗费精力，但只按制推长而立，谁敢再争。”这一番话使玄宗立刻心胸为之一畅，决定立李亨为太子。
关中地狭，储粮有限，玄宗每隔一段时间就要到东都洛阳住上一段时间，以减轻运粮困难。李林甫知道玄宗早已厌烦巡行，因此就与牛仙客计划增加西京临近各道的赋税，而且用这钱购买粮食来充实关中。数年之中，粮食蓄积丰实。玄宗从容地对高力士说：“朕不出长安城已接近十年，天下没有让人忧愁的大事，朕想高居在上，不管大事，把政事都委托给李林甫处理，你认为如何？”高力士回答说：“天子出外巡行是古人留下来的制度。而且帝王大权，不能旁落。假如托给他人，其威势形成以后，谁还敢议论他！”玄宗听过后心中不高兴。高力士赶忙磕头自白说：“我发疯了，说胡话，罪该万死。”玄宗就为高力士设置酒宴安慰，左右人全高呼万岁。从此以后，高力士再也不敢妄言国家大事了。
天宝十五载（公元756年），安禄山发动叛乱，攻下长安、洛阳，高力士随从玄宗逃往成都，行至马嵬坡，愤怒的士兵与将领把滥用职权的宰相杨国忠杀了，并要求玄宗交出杨贵妃以正国法。玄宗不情愿地说：“贵妃长时间住在宫中，怎知国忠谋反。”高力士说：“贵妃的确无罪，然而将士已杀杨国忠，贵妃还在陛下左右，他们哪敢自安呢？愿陛下仔细思量，若陛上想得到安宁，就必须让将士们先安下心来。”高力士当然清楚杨贵妃是被冤枉的，可是他宁愿用杨贵妃的死来保护玄宗的安全。至成都，高力士被封齐国公。至德二年（公元757年）玄宗回长安，高力士又被封为开府仪同三司，赐坐食五百户租税。
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